颅内出血患者服用直接口服抗凝剂或维生素K拮抗剂的结果：七年单中心回顾性分析 - 心脑血管

1. 引言

颅内出血（ICH）是口服抗凝治疗的危及生命的并发症，与高死亡率和残疾率相关[1]。维生素K拮抗剂（VKAs）显著增加了ICH的风险和严重程度[2]。直接口服抗凝剂（DOACs）作为更安全的替代品被引入，在随机试验和真实世界研究中显示出较低的自发性ICH发生率[3]。

尽管有这些预防优势，登记数据表明，与VKAs相比，DOACs下的ICH血肿体积更小、血肿扩大较少，且死亡率较低[4,5,6,7]。另一项研究强调，尽管临床和实验研究表明DOACs下的ICH后果较轻[8]，但DOAC使用者仍有可能发生ICH，且关于DOAC相关ICH结果的研究结果不一致；例如，一些研究报告初始血肿体积较小、医院死亡率较低和出院功能结果较好，而其他研究则显示两组结果相似[9,10,11,12]。由于方法学限制、样本量过小或基线参数和选择偏倚的关键不平衡，这些发现仍然存在异质性[13]。

关于功能结局的数据通常有限且不一致[12]。关于逆转策略和手术结局的证据仍然有限，因为大多数随机手术试验排除了正在抗凝的患者[14,15]。特别是亚洲数据非常稀缺，尽管可能存在不同的人口统计学和管理概况。因此，本研究旨在比较真实世界亚洲三级医疗环境中DOAC与VKAs相关ICH的结果和管理策略。

2. 方法

2.1. 研究设计和患者选择

这是一项单中心回顾性队列研究，包括2017年1月1日至2023年12月31日期间在清迈大学附属的三级医院——清迈医院住院的自发性和创伤性颅内出血同时接受口服抗凝治疗的患者。研究数据从2024年3月20日至2025年3月19日用于研究目的。符合条件的患者年龄≥18岁，经影像学证实有ICH。排除已知有基础结构性或宏观血管病变（如动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘、海绵状血管瘤或脑动脉瘤）或伴有出血性转化的脑缺血患者。纳入参与者的流程图如图1所示。

2.2. 数据收集

人口统计学和临床特征从电子病历（EMR）中回顾并提取。基线变量包括年龄、性别、身高、体重、合并症（高血压、血脂异常、糖尿病、既往脑血管疾病、冠心病、充血性心力衰竭和慢性肾脏病）、入院血压、抗凝适应症（非瓣膜性心房颤动（AF）、静脉血栓栓塞、瓣膜性心脏病（VHD）或其他/未知），以及抗血小板治疗的联合使用（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑或替格瑞洛）。使用格拉斯哥昏迷量表（GCS）和改良Rankin量表（mRS）评估神经学状态。

收集ICH特征和血肿位置，并使用脑出血解剖学评分工具（CHARTS）对自发性脑出血进行解剖位置分类，分为脑叶、深部和后颅窝，或不确定[16]；使用ABC/2方法计算血肿体积[17]。实验室数据包括常规全血细胞计数、血尿素氮、肌酐、肝功能测试和凝血谱。记录管理策略，包括神经外科干预和逆转剂的使用，包括维生素K、氨甲环酸、新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、idarucizumab和重组因子VIIa（rFVIIa）。

2.3. 结局

主要结局是住院期间和90天随访期间的全因死亡率和功能状态，通过mRS测量，并进一步分类为良好功能结局（mRS 0-1）、良好功能结局（mRS 0-2）和独立行走能力（mRS 0-3）。次要结局包括管理策略（逆转剂的使用和神经外科干预）、住院期间血栓并发症和住院时间（LOS），在服用DOACs和VKAs的患者之间进行比较。

2.4. 统计分析

分类变量以频率和比例报告，并根据需要使用Pearson χ²或Fisher精确检验进行比较。连续变量表示为均值±标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR），并根据数据分布使用Student t检验或Mann-Whitney U检验进行比较。使用单变量和多变量逻辑回归分析研究研究结局与口服抗凝剂（OAC）使用之间的关联，调整混杂因素，包括高龄（>60岁）、高血压、ICH病因、脑出血体积、治疗和口服抗凝剂的适应症，并表示为粗略或调整后的比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用许可的Stata统计软件版本16.1（Stata Statistical Software: Release 16.1, Stata Corporation, College Station, TX, USA, 2019）进行。

3. 结果

共有171名口服抗凝相关颅内出血的患者被纳入并分析，其中24名患者（14.0%）使用DOACs，147名患者（86.0%）使用VKAs（图1）。纳入研究人群的平均年龄为68.5±12.7岁，48.5%为男性。与VKAs患者相比，接受DOACs治疗的患者年龄显著较大（79.1±9.6 vs. 66.8±12.4岁，p<0.001），高血压（79.2% vs. 48.3%，p=0.007）和血脂异常（54.2% vs. 32.0%，p=0.04）更多，而糖尿病、冠心病、充血性心力衰竭、既往卒中和慢性肾脏病等其他合并症的患病率在两组间无显著差异。入院mRS、GCS和抗血小板治疗的联合使用在两组OAC之间无统计学差异。ATRIA（心房颤动抗凝和危险因素）出血风险评分在使用DOACs的患者中显著更高（5（3，6）vs. 3（3，5），p=0.04）。AF是使用DOACs的主要适应症，而VKAs则显著处方为VHD患者的OAC（表1）。

关于ICH特征和管理，大约一半的ICH病例是创伤性ICH，DOAC组的比例更高（75.0% vs. 46.3%，p=0.009）。硬膜下血肿（SDH）是最常见的ICH类型（74.9%），其次是脑内出血（11.1%）、混合位置（9.9%）、蛛网膜下腔出血（SAH）（2.9%）和硬膜外血肿（EDH）（1.2%）。DOAC患者中混合位置出血更常见（20.8% vs. 8.1%）。在脑内出血中，脑叶分布占主导（84.2%），与VKAs患者相比，DOAC组的平均脑内血肿体积倾向于更大（13.9±47.3 vs. 4.0±17.0 mL，p=0.06，以及几何均值使用对数转换分别为58.3（37.5-82.6）vs. 27.9（15.9-49.2），p<0.001）（表2和图2）。

近一半研究人群（51.9%）进行了神经外科干预，两组间存在统计学差异（p=0.03）。在DOAC患者中，脑室外引流（29.2%）和钻孔引流（20.8%）是常见手术，而脑内出血清除在VKAs患者中更常见（25.9% vs. 8.3%）（表2）。逆转策略也有显著差异。维生素K（41.5% vs. 4.2%，p<0.001）和FFP（78.9% vs. 33.3%，p<0.001）主要给予VKAs相关ICH患者。相反，DOAC患者更可能接受PCC（29.2% vs. 3.4%，p<0.001）或idarucizumab（20.8% vs. 0%，p<0.001）。氨甲环酸和rVIIa使用频率较低，无显著差异（表2）。中位住院时间为11天（IQR，6-18），组间无统计学差异（10天（5，14）vs. 11天（6，18），p=0.30）。血栓并发症仅在VKAs患者中观察到（4.8%），包括心肌梗死（0.7%）、卒中（2.0%）和其他事件（2.0%）。DOAC组未报告血栓事件（表2和附录表S1）。

关于临床结局，在接受DOACs治疗的患者中，院内死亡率为20.8%，而VKAs治疗的患者为14.3%。在调整了包括年龄、高血压、治疗策略和口服抗凝剂适应症在内的潜在混杂因素后，差异不显著（调整后OR，1.30；95% CI，0.39-4.36；p=0.67）。出院时实现独立行走的比例为33.3% vs. 49.0%（调整后OR 0.88；95% CI 0.32-2.40；p=0.80）。在90天时，DOAC组的死亡率为29.2%，VKAs组为19.1%（调整后OR 1.20；95% CI 0.41-3.53；p=0.74）。功能结局也相当：mRS 0-1在29.2% vs. 46.3%（调整后OR 0.83；95% CI 0.29-2.34；p=0.72）中实现，mRS 0-2在50.0% vs. 59.2%（调整后OR 0.89；95% CI 0.33-2.41；p=0.83）（表3和图3）。

为进一步说明我们的发现，根据观察到的样本量和事件率进行了事后功效分析（附录表S2）。估计的统计功效在结局间有所不同，在功能终点（包括90天mRS 0-1（0.63）和出院时独立行走能力（0.56））中观察到更高的功效。

为进一步探索ICH病因的潜在影响，根据创伤性和非创伤性ICH进行了分层分析（附录表S3）。在两个亚组中，DOAC和VKAs使用者之间均无统计学显著差异。在非创伤性ICH亚组中，效应估计的方向通常有利于DOACs的死亡结局，包括院内死亡率（OR 0.65；95% CI 0.03-12.5；p=0.77）和90天死亡率（OR 0.46；95% CI 0.02-8.70；p=0.60）。功能结局也相当，出院时独立行走能力或90天mRS类别无统计学显著差异。同样，在创伤性ICH亚组中，结局在组间保持一致，院内死亡率（OR 1.67；95% CI 0.53-5.32；p=0.38）、90天死亡率（OR 1.92；95% CI 0.66-5.58；p=0.23）或功能结局均无显著差异。

4. 讨论

本研究的主要发现表明，在调整潜在混杂因素后，DOAC相关ICH患者与VKAs相关ICH患者在短期和长期死亡率以及功能结局（包括独立行走能力和良好功能结局）之间没有显著差异。尽管DOAC患者年龄更大，合并症更多，且创伤性ICH更多，但他们的结局与VKAs患者相当。

我们的发现与先前的研究一致，这些研究表明DOACs与VKAs相比与较低的早期死亡率和较小的血肿相关[4,5,6,7]。然而，一旦发生ICH，两组都经历了不良的长期结局[12,18,19]。来自亚洲登记的额外见解同样观察到DOAC患者与VKAs相比早期死亡率较低，但90天死亡率或功能结局无差异[20,21]。

专注于老年人和创伤性ICH人群进一步扩展了这些观察。一项涉及4991名老年创伤性脑损伤（TBI）患者的11项研究的系统回顾显示，VKAs和DOACs在颅内出血、发病率和死亡率方面具有相当的结局[22]。此外，包括700名老年TBI患者的回顾性研究发现，DOAC使用与发病率或死亡率增加无关。此外，只有年龄增长和GCS评分较低与更高的死亡率相关[23]。在我们的队列中，DOAC患者年龄更大，创伤性ICH更多，但仍经历了与VKAs组相当的结局。这可能反映了DOACs相对更安全的出血特征，但也说明一旦ICH发生，结局在药物类别间趋于一致。

我们研究中的功能结局在DOAC相关ICH和VKAs相关ICH之间没有差异。这些发现与当代登记数据和汇总分析一致，表明抗凝相关脑出血后的长期残疾主要由基线神经学严重程度决定，而非抗凝剂类别[24]。同样，一项在三家三级医院对口服抗凝相关ICH患者的回顾性队列研究显示，接受DOACs和VKAs的患者在ICH结局方面无显著差异[25]。此外，先前的国际多中心汇总分析包括500名脑出血患者，表明DOAC和VKAs组之间的基线血肿体积、90天死亡率和功能结局相当[12]。总体而言，这些数据强化了抗凝剂类别不是ICH发生后恢复的独立决定因素。

重要的是，尽管DOAC组的患者数量小于VKAs组，但这种分布反映了我们设置中真实世界的处方模式，并为当代实践提供了临床相关的见解。事后功效分析显示功能结局具有中等统计功效，特别是出院时独立行走能力和90天mRS 0-1，而由于事件数量相对较少，死亡结局的功效较低。值得注意的是，所有结局的效应估计的方向和大小的一致性，包括调整后的分析，支持我们发现的整体稳健性和内部有效性。这些观察表明，DOAC和VKAs相关ICH之间相当的结局不太可能仅由有限的统计功效解释。尽管如此，本研究对检测小效应量的敏感性可能较低，需要更大、功效充足的研究来进一步验证这些发现。

根据ICH病因进行的进一步分层分析在创伤性和非创伤性亚组中显示了相同的结果，在DOAC和VKAs患者之间无死亡或功能结局的显著差异。效应估计的方向和大小在各个亚组中基本相似，支持主要发现的稳定性。尽管创伤性和自发性ICH在潜在机制和临床管理上有所不同，但这些结果表明，一旦出血发生，抗凝剂类别不会显著改变结局。这强化了汇总分析的适用性，并与抗凝人群中同时存在两种病因的真实世界临床场景一致。

我们的研究中，逆转策略在各组之间有所不同，维生素K和FFP主要给予VKAs患者，而PCC和idarucizumab在DOAC患者中更常用。这与临床实践一致，其中基于PCC的逆转在VKAs相关ICH中已确立，但在DOACs中仍存在变异性[26,27]。来自RADOA登记（Reversal Agent Use in Patients Treated with Direct Oral Anticoagulants or Vitamin K Antagonists）的证据支持这种治疗模式：PCC在约70%至90%的VKAs相关ICH中使用，而在DOAC相关ICH中的使用则不太一致[4]。我们研究中PCC使用频率较低可能部分反映了诸如获取有限和财务考虑等背景因素，而非逆转实践的临床必要性。然而，接受DOAC治疗的患者通常接受较少的逆转但仍实现了与VKAs患者相当甚至更好的结局[4]，这支持了DOACs的内在药理学特性促使其更安全的出血特征的解释。一项针对接受口服抗凝剂并出现大出血的患者的多中心观察性研究进一步提供了视角，表明血浆DOAC水平很少测量且经常检测不到，但逆转仍用于许多病例。尽管存在这种变异性，接受DOACs和VKAs治疗的患者的死亡率和住院时间并无差异[28]。此外，来自35个创伤中心的回顾性队列研究表明，在神经功能完整的轻度创伤性ICH患者中，逆转并未改善结局[29]。这些发现表明，一旦发生严重出血，结局较少由抗凝剂本身决定，而更多由神经学严重程度和及时的系统性护理决定，需要基于神经学严重程度的个体化逆转策略[29]。

神经外科干预在我们的队列中较少见。抗凝相关ICH（AAICH）中的神经外科干预作用仍有争议，仅在特定临床场景中推荐。在手术干预前，抗凝的快速逆转至关重要[30]。大多数随机试验系统性地排除了正在抗凝的患者。国际脑出血手术试验，STICH I和II未能证明早期开颅术与最佳药物管理相比的整体获益[14,15]。纳入个体患者数据的荟萃分析表明，在仔细选择的病例中，早期手术可能有益，特别是当手术在8小时内进行、脑叶ICH体积为20-50 mL，且患者GCS评分中等（9-12）时[31]。最近的综述强调，仅靠神经外科护理是不够的，当整合到一个包括快速逆转、血压控制、手术选择和高质量卒中单元/ICU管理的综合护理中时，结局改善最多[30,32,33]。

本研究详细记录了逆转策略，系统报告了短期和中期结局，并与当代外部数据进行了比较。本研究的优势包括真实世界逆转实践的特征化，以及同时纳入自发性和创伤性ICH。然而，我们承认本研究的一些局限性，包括DOAC患者数量相对较少，这可能限制检测细微差异的效力，回顾性设计易受残余混杂因素影响，以及缺乏随访影像学检查，这限制了我们评估血肿扩大的能力，这对结局评估将是一个有价值的补充。其他重要的预后变量，即脑室内延伸和血压管理的细节，未被纳入。此外，研究人群中逆转剂的异质性可能影响短期和长期功能结局。最后，基线人口统计学的不平衡，如DOAC组年龄较大，可以在进一步进行更大样本量研究时适当使用倾向评分来解决。