非创伤性脑出血的病因、3个月功能预后及复发事件Etiology, 3-Month Functional Outcome and Recurrent Events in Non-Traumatic Intracerebral Hemorrhage

非创伤性脑出血的病因、3个月功能预后及复发事件

摘要

背景和目的

关于非创伤性脑出血(ICH)不同病因及其预后的知识十分有限。

方法

我们评估了在瑞士卒中注册研究(2014-2019年)中连续入组的ICH患者中预先指定的ICH病因的患病率及其与预后的关联。

结果

我们纳入了2,650名患者(平均年龄±标准差72±14岁，46.5%为女性，美国国立卫生研究院卒中量表中位数为8[四分位距，3至15])。病因分布如下：高血压，1,238例(46.7%)；病因不明，566例(21.4%)；抗血栓治疗相关，227例(8.6%)；脑淀粉样血管病(CAA)，217例(8.2%)；大血管病因，128例(4.8%)；其他确定病因，274例(10.3%)。3个月时，880名患者(33.2%)功能独立，664名患者死亡(25.1%)。高血压导致的ICH功能独立的几率更高(校正后比值比[aOR]，1.33；95%置信区间[CI]，1.00至1.77；P=0.05)，死亡率更低(aOR，0.64；95% CI，0.47至0.86；P=0.003)。抗血栓治疗导致的ICH死亡率更高(aOR，1.62；95% CI，1.01至2.61；P=0.045)。在3个月内，4.2%的患者发生脑血管事件。除CAA和病因不明外，所有病因中缺血性卒中的发生率均高于复发性ICH。CAA患者复发性ICH的几率较高(aOR，3.38；95% CI，1.48至7.69；P=0.004)，而高血压导致的ICH复发几率较低(aOR，0.42；95% CI，0.19至0.93；P=0.031)。

结论

尽管高血压是ICH的主要病因，但其他病因也很常见。三分之一的ICH患者在3个月时功能独立。除疑似CAA患者外，ICH后3个月内缺血性卒中的风险高于复发性出血的风险。

关键词：脑出血；病因；缺血性卒中；预后

引言

非创伤性脑出血(ICH)是一种破坏性疾病，功能预后差，死亡率和发病率高[1,2]。急性期管理和二级预防方面缺乏循证治疗方案[3,4]。过去几十年，缺血性卒中的治疗和预后显著改善，这似乎直接归因于对不同卒中亚型的异质性、临床表现和预后的更好理解，正如广泛应用的卒中病因分类所展示的[5-7]。

相比之下，目前尚无广泛接受的ICH病因分类[8]。大多数先前研究根据ICH位置(小血管疾病的替代指标[9,10])或脑微出血分布11来确定ICH患者预后。一项荟萃分析提供了有价值的见解，但基于历史数据且未进一步区分亚型[12]。

ICH由多种潜在病理引起[13-15]，已提出机械性分类，但存在固有限制。目前关于ICH亚型机械性分类实用性的知识仅限于小型和/或单中心研究，结果有限(仅死亡率)且随访期较短[8]。

本研究旨在利用机械性ICH分类，在一个大型全国性数据集中确定不同ICH病因的频率，以及它们与3个月预后(功能预后、复发性ICH和缺血性卒中)的关联。该数据集包含在瑞士卒中单元和卒中中心接受治疗的ICH患者。

方法

研究设计和患者选择

我们分析了2014-2019年间在前瞻性强制性瑞士卒中注册研究(SSR)中连续入组的非创伤性ICH患者数据。SSR是一个旨在用于卒中质量控制和研究的全国性注册系统。所有在10家瑞士卒中中心(提供全面卒中诊疗服务的三级转诊中心，24/7提供磁共振成像[MRI]和介入神经放射学服务)和13家卒中单元(根据瑞士卒中单元和卒中中心标准认证，等同于欧洲卒中组织认证委员会建议[16])接受治疗的连续成年卒中事件患者(短暂性脑缺血发作、缺血性卒中和ICH)均纳入SSR。我们纳入了所有年龄>18岁、经影像学确诊ICH的患者，排除ICH病因信息缺失的患者。

基线数据和数据收集

参与SSR中心的当地研究者使用电子病例报告表记录标准化和预先指定的变量。这一程序此前已有描述，该数据集已在先前研究中使用[17,18]。编码的基于网络的数据库由巴塞尔临床试验单位托管。我们从前瞻性数据库中提取了以下变量：(1)人口统计学：年龄、性别；(2)危险因素和合并症：既往高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、事件前抗血小板或抗凝治疗、口服抗凝药物类型(维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂)、既往缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和ICH病史；(3)入院时临床表现：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、收缩压和舒张压、症状发作至入院时间；(4)管理：在卒中中心或卒中单元接受治疗、出院去向。关于ICH病因和预后的数据也从前瞻性数据库中提取(见下文)。我们进行了合理性检查，将不合理值设为缺失。

ICH病因

ICH病因由当地研究者根据基于改良版机械性SMASH-U[13]分类的六个预先指定、互斥的类别前瞻性确定(图1)。原始SMASH-U分类采用分层方法：结构性病变>系统性疾病>药物>淀粉样血管病>高血压>未知。

为SSR目的，我们没有强制实施原始SMASH-U分类中的严格分层，而是由当地研究者基于所有临床和影像学检查的可用证据，判断最可能导致ICH的病因。计算机断层扫描和磁共振血管造影是瑞士卒中单元和中心检测出血血管来源的标准诊疗措施。由于MRI在瑞士经常使用，CAA的诊断主要基于MRI、病史(既往脑叶ICH)或使用爱丁堡-CAA标准[19]，一旦这些标准发布。

预后

所有纳入SSR的患者均在3个月时通过当地研究者进行标准化随访评估，评估形式为门诊就诊或结构化电话访谈。若患者和/或其亲属无法联系，研究者会联系其全科医生并收集其他急性护理医院和康复机构的医疗报告。评估的预后包括：使用改良Rankin量表(mRS)评估功能预后、指数事件后3个月内复发性ICH和缺血性卒中。在本分析中，我们将功能独立定义为mRS 0至2分。

统计分析

统计分析使用Stata 15.0版(StataCorp., College Station, TX, USA)进行。分类变量以绝对数和相对数(%)表示，正态分布的连续变量以均值和标准差表示，非正态分布变量以中位数和四分位距(IQR)表示。使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量组间差异，使用方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis检验比较连续变量。缺失值(包括失访)的患者在回归分析中被排除(列表删除)。我们计算了比较各自病因亚组与其他所有病因亚组的比值比(ORs)及其95%置信区间(CIs)。对于多变量回归模型，我们在统计分析前基于文献和病理生理学上合理的差异预先定义了协变量。当P<0.05时，认为观察到的差异具有显著性。

首先，我们确定了整个队列中不同ICH病因的频率，并使用单变量和多变量线性回归评估其与基线关键临床特征(NIHSS、GCS、收缩压和发作至入院时间)的关联。我们对以下参数进行了调整：年龄、ICH发作前抗血小板治疗、ICH发作前抗凝治疗、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、心房颤动、卒中史和ICH史。

其次，我们确定了3个月时功能独立(定义为mRS 0至2分)和死亡的频率，并使用单变量和多变量逻辑回归评估其与ICH病因的关联，比较各自病因亚组与其他所有病因亚组。

第三，我们确定了3个月内复发性ICH和缺血性卒中的发生率，并使用单变量和多变量逻辑回归评估其与ICH病因的关联。功能独立和复发性脑血管事件的回归模型对以下预先定义的参数进行了调整：年龄、性别、在卒中中心治疗(与在卒中单元治疗相比)、NIHSS、GCS、入院时收缩压和舒张压、发作至入院时间、ICH发作前抗血小板和抗凝治疗、缺血性卒中或ICH史、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟和心房颤动。

在部分患者中，我们使用Gwet的AC方法(Stata软件包kappaetc)测试了ICH病因的评价者间可靠性，该方法已在国家卒中数据库的先前出版物中使用[20]。我们进行了敏感性分析，将数据集限制在无抗血栓治疗的患者。初始病因裁定由当地治疗医生进行。第二次评价由经验丰富的研究学者(A.M.和A.A.P.)基于可用的临床信息进行。

标准方案批准、注册和患者同意

本项目获得了伯尔尼相关伦理委员会的批准(项目ID 2019-00689)。根据瑞士立法(高度专业化医学法；"Hochspezialisierte Medizin" HSM；KVG第39条第2bis款)和伦理批准，所有在认证的瑞士卒中单元或卒中中心接受治疗的患者均纳入SSR数据库。拒绝将数据用于科学研究的患者从本分析中排除。

数据可用性

经SSR指导委员会和相关伦理委员会批准后，匿名数据将根据合格研究者的合理请求共享。

结果

研究人群

在2014年至2019年6月期间在SSR中登记的2,926名ICH患者中，2,650名患者(90.6%)具有可用的ICH病因信息并被纳入(补充图1)。我们人群的平均年龄为72岁，46.5%为女性，入院时NIHSS和GCS中位数分别为8(IQR，3至15)和15(IQR，12至15)。发作至入院时间中位数为3.8小时(IQR，1.4至13.3)，42.5%的患者进行了脑MRI检查，77.4%的患者在卒中中心接受治疗。整个队列及按ICH病因划分的基线特征见表1。在59名(2.4%)随机子集中，评价者间可靠性中等(Gwet的AC1，0.49；95% CI，0.30至0.68)。当仅限于无抗血栓治疗的患者(44名，1.7%)时，评价者间可靠性较高(Gwet的AC1，0.61；95% CI，0.36至0.83)。

ICH病因频率

在2,650名ICH患者中，1,238名(46.7%)患者的ICH由高血压引起，227名(8.6%)患者的ICH由抗血栓治疗引起，217名(8.2%)患者的ICH由CAA引起，128名(4.8%)患者的ICH由大血管病因引起，274名(10.3%)患者的ICH由其他确定病因引起，566名(21.4%)患者的ICH病因不明(图2)。

在接受抗血栓治疗的患者中，46名(6.3%)服用抗血小板药物的患者被归类为抗血栓治疗相关ICH，212名(37.3%)服用抗凝药物的患者被归类为抗血栓治疗相关ICH，其中31名患者同时服用抗凝和抗血小板药物(占所有抗血栓治疗相关ICH患者的13.7%)。在2,053名(79.9%)诊断为动脉高血压的患者中，仅1,238名(60.3%)的ICH被归类为由高血压引起。

不同ICH病因的年龄、基线NIHSS、入院时收缩压和发作至入院时间分布见图3。在多变量线性回归分析中，我们发现高血压相关ICH与入院时较高的NIHSS(校正分析中高2分)、较高的收缩压(19 mmHg)和较短的发作至入院时间(-7小时25分钟)独立相关。抗血栓治疗相关ICH和病因不明的ICH与入院血压较低(-6 mmHg)独立相关。CAA与神经功能缺损较轻(NIHSS低3分，GCS高1分，均P<0.001)、收缩压较低(-10 mmHg，P<0.001)和较长的发作至入院延迟(7小时59分钟，P<0.001)独立相关。其他确定病因的ICH患者表现为NIHSS显著较低(-3分，P<0.001)、GCS较高(1分，P=0.003)、收缩压较低(-9 mmHg，P<0.001)，且发作至入院延迟较长(10小时46分钟，P<0.001)。

功能预后

3个月时的功能预后(mRS评分)数据可获得2,250名患者(84.9%)。功能预后数据缺失的患者基线特征更佳(如NIHSS较低、GCS较高、既往抗凝治疗发生率较低)，与具有可用预后数据的患者相比(补充表1)。3个月时，880名患者(所有2,250名mRS数据可用患者中的39.1%)实现了功能独立(图4)。在其他确定病因的ICH患者中，功能独立患者比例最高(49.1%)，而在抗血栓治疗相关ICH患者中最低(22.8%)。高血压相关ICH与功能独立独立相关(校正后比值比[aOR]，1.33；95% CI，1.00至1.77；P=0.05)(表2)。对于抗血栓治疗相关ICH患者，我们在单变量回归中发现功能独立的几率降低(OR，0.43；95% CI，0.30至0.60；P<0.001)，但经潜在混杂因素调整后，这一发现减弱(aOR，0.70；95% CI，0.41至1.19；P=0.191)。与多变量分析相关的缺失数据包括年龄(8.0%)、发作至入院时间(8.0%)和NIHSS(5.8%)。

复发性ICH和卒中

97名患者(86.8%)的复发性ICH和缺血性卒中结局数据可获得2,299名患者。在随访期间，我们观察到98起事件(事件发生率4.2%)(图5)：47起(2.1%)复发性ICH和51起(2.3%)缺血性卒中。在CAA和病因不明的ICH患者中，复发性ICH的发生率高于缺血性卒中的风险。对于所有其他病因，缺血性卒中的风险高于复发性ICH的风险。在多变量分析中，CAA与3个月内复发性ICH风险较高独立相关(aOR，3.38；95% CI，1.48至7.69；P=0.004)(表3)，而高血压相关ICH患者的复发性ICH风险显著较低(aOR，0.42；95% CI，0.19至0.93；P=0.031)。

讨论

本研究有以下主要发现。(1)每两名ICH患者中就有一名由高血压引起，但其他病因也很常见，五分之一患者的ICH病因不明。(2)动脉高血压和ICH发作前使用抗血栓治疗在ICH患者中很常见，但这些人群危险因素与ICH归因病因之间的联系仍不明确。(3)三分之一的ICH患者在3个月后功能独立。(4)ICH后前3个月内脑血管事件频繁(4.2%)，根据ICH病因，其绝对和相对风险各异。(5)除CAA和病因不明的ICH外，所有病因中缺血性卒中的发生率均高于复发性ICH。

我们的研究提供了新颖而独特的数据。我们首次报道了(1)与SMASH-U分类相关的功能预后和(2)复发性ICH及(3)3个月时缺血性卒中的发生率。此外，我们的研究规模比现有最大数据集大2.5倍[21]，并包含一个全国性、多中心数据集，克服了先前较小单中心研究或其他ICH分类方法(如使用血肿位置[9,10])的许多局限性。我们的研究结果扩展并完善了当前关于ICH病因的知识。这是首次分析全国性数据集，提供前瞻性收集的不同ICH病因频率数据。这也是首次研究评估不同ICH病因与功能预后以及缺血性卒中和复发性ICH发生之间的关联。

我们的结果扩展了先前的发现，因为我们发现除高血压[13,15,22]外的其他病因很常见，占非创伤性ICH病例的一半以上。与原始SMASH-U分类研究[13]相比，我们发现其他确定病因的ICH频率更高，CAA频率更低，抗血栓药物作为ICH病因的归因率更低。这一发现可能反映了时间变化(原始SMASH-U研究发表近10年前)以及病因检查的改进，包括本研究中43%的患者进行了MRI检查。MRI的高使用率可能有助于排除脑叶ICH中的CAA(在SMASH-U中归类为CAA)，并揭示其他确定病因，包括后部可逆性脑病综合征、可逆性脑血管收缩综合征或肿瘤。抗血栓治疗相关ICH的差异不能通过既往抗凝治疗频率的差异来解释，本研究中该频率更高(22% vs. 13%)。这一发现可能反映了在考虑抗凝作为ICH的潜在病因而非并发症方面的重大差异[23,24]。实际上，本研究中许多既往抗凝治疗的患者被归类为高血压相关ICH。尽管检查路径不同，但两研究中病因不明的ICH频率相当，约为20%。

我们的研究提供了重要新见解，因为我们提供了关于全国性队列中ICH患者3个月功能预后的全新信息，该队列规模是先前任何病因研究的10倍[25,26]。这是首次在全国性ICH住院患者数据集中显示ICH后3个月功能独立患者比例较高的研究。我们研究中的良好预后率高于近期随机对照试验中观察到的比例[21,27,28]，但与近期接受ICH最大护理的患者观察数据一致[29]。此外，我们研究中近五分之三的ICH幸存者在3个月后达到mRS≤2，超过四分之三的幸存者mRS≤3，这明确反驳了关于ICH患者预后的普遍悲观看法[30]。对于功能预后的发现，我们呼吁谨慎解读，因为存在大量缺失数据，且我们没有关于血肿体积和位置的信息，这些是预后的主要决定因素。然而，我们在模型中纳入了卒中严重程度(NIHSS和GCS)，而预后数据缺失的患者NIHSS较低、较少接受抗凝治疗且更常回家出院。因此，我们可能低估而非高估了功能独立。

我们的研究是首个在大型全国性队列研究中报告根据ICH不同病因的缺血性卒中和复发性ICH发生率的研究。先前研究要么使用血肿位置9,10，要么聚焦于CAA等选定亚组[11,12]。我们发现，除两种病因外，所有病因中缺血性卒中的风险均高于复发性ICH：CAA相关ICH和病因不明的ICH。我们研究中CAA患者的复发性ICH风险高于先前研究[11]。

本研究有以下优点。(1)本研究全面概述了不同ICH病因的频率，并评估了其与功能预后、复发性ICH和缺血性卒中的关联。(2)我们使用来自大型全国性数据集的数据，该数据集前瞻性纳入了所有来自认证瑞士卒中单元和卒中中心的连续患者。该数据集包含来自为整个瑞士人口提供卒中护理的学术、非学术和区域性医院的数据。这反驳了选择偏倚的论点，并支持我们发现的可推广性。(3)患者根据当前标准接受诊断检查，MRI检查率高(42%)。(4)尽管我们的研究涉及4年内23个中心，但我们实现了较高的随访完成率(功能预后84.9%，脑血管事件86.8%)，与类似研究相当[31]。

本研究有以下局限性。(1)这是对前瞻性收集数据的回顾性分析，存在偏倚风险。(2)ICH病因由当地研究者确定，未经中央裁定，这是偏倚的来源。然而，这反映了真实世界实践，也可作为我们发现可推广性的论据。(3)本研究队列中既往抗凝治疗高度普遍，但仅少数患者判断抗凝治疗是ICH的病因。抗凝治疗应被视为ICH的病因还是作为并发症和负面预后因素，这一问题存在争议[24]，超出了本研究的范围。(4)尽管我们的随访率相对较高，但仍有15%的功能预后(mRS)数据缺失，因此我们呼吁谨慎解读研究结果。(5)我们对多个重要协变量(即合并症、GCS、NIHSS)进行了预后分析调整，但我们的数据集中未提供几个重要变量，包括血肿位置、体积和护理水平(不复苏命令)。(6)当前分类的评价者间可靠性仅为中等。然而，当仅应用于无抗血栓治疗的患者时，可靠性提高到较高水平。(7)尽管如上所述，我们使用的分类存在固有限制，但开发新的、改进的分类超出了本研究的范围。因此，我们呼吁谨慎解读我们的发现，未来研究需要解决这些不足。

结论

ICH的病因亚型在临床表现和预后方面存在差异，不同病因的复发性ICH和缺血性卒中的绝对和相对风险各异。尽管高血压是ICH的主要病因，但其他原因也很常见。三分之一的ICH患者在3个月时功能独立。这些发现具有直接临床意义，因为它们有助于向治疗医生、患者和护理人员提供预后信息，并可能有助于确定二级预防策略的优先级。然而，ICH病因的机械性分类存在一些固有限制，未来研究应专注于可靠的、可重复的和客观的分类系统。

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