房颤是最常见的心律失常，全球患病率为2-4%，是急诊就诊和非计划住院的主要原因之一。房颤的临床影响在不同患者之间以及同一患者随时间变化差异显著。心力衰竭是房颤的常见并发症，影响高达40%的房颤患者，并且是该组人群的主要死亡原因。
房颤与心力衰竭之间的关系复杂。房颤可通过加快心室率、促进心室节律不齐以及损害心房机械功能来诱发心力衰竭。反之，心力衰竭引起的左心室压力升高可促进心房结构重构，引发房颤。这两种疾病通常隐匿起病且呈亚临床状态，因此难以确定起始因素。房颤的发生与心力衰竭住院风险在时间上相关，常导致同时诊断。理清这个“先有鸡还是先有蛋”的困境具有重要的临床意义，因为房颤介导的心力衰竭患者可能显著获益于及时的节律控制治疗（如导管消融）。
然而，并非所有合并房颤和心力衰竭的患者都能从节律控制中获益，且由于缺乏前瞻性分层指南，许多医生仅在确信心力衰竭是房颤介导时才考虑使用导管消融（图1）。
当前定义的局限性
心动过速诱导的心肌病是一种可逆性心肌病，在心动过速停止后好转。然而，心动过速缺乏定量定义，在房颤背景下尤其难以界定。其时间进程、临床表现以及细胞和神经激素变化在确诊患者中也可能不同。
房颤诱导的心肌病是一个复合性机制，也仅能在回顾性诊断时确认：当房颤患者在接受心率控制后左心室收缩功能障碍持续存在，而节律控制后逆转时，方可确诊。因此，建立先决条件的心率阈值来定义心动过速和心率控制是实际定义房颤诱导心肌病的前提。基于回顾性检测特征的定义有助于分类和后续管理（如心律失常复发时），但前瞻性地将心动过速诱导的心肌病与房颤诱导心肌病区分开来，有助于个体化初始治疗策略，分层出更可能对心率控制（而非节律控制）有反应的患者。
回顾性观察性研究试图寻找在接受导管消融后左心室射血分数改善的患者中消融前的标志物。左心房大小或左心室收缩功能障碍的其他共存病因（如已知的心力衰竭病因或心室收缩电不同步）等特征已被提出作为消融无反应的预测因素。然而，这些研究因患者选择以及这些特征与房颤复发的关联（可能影响消融后心室重构）而存在混杂因素。虽然这些特征与节律控制反应相关，但许多可能受益于导管消融的患者难以前瞻性识别。此外，房颤可在其他心力衰竭病因存在时介导心肌病，因此基于这些共存病因排除患者可能导致治疗不足。
理解房颤导致心肌病的直接机制可能有助于识别工具，以便在两者同时诊断时指导分层。本综述旨在总结房颤诱导心肌病的机制，并提出实用的工具来识别可能受益于导管消融的患者。
房颤诱导心肌病的机制
理解房颤导致左心室收缩功能障碍的机制有助于识别高危患者。主要提出三种关键潜在因素：心室率加快、心室舒张间期的变异（RR间期不齐）以及心房主动收缩功能的丧失。
房颤患者左心室收缩功能障碍的表现也存在差异。这种差异是由于上述特征的异质性，还是某些患者对房颤所致左心室收缩功能障碍存在固有易感性，目前尚不清楚。因此，还应考虑房颤介导左心室收缩功能障碍的另一种机制：结构脆弱性或易感性。
定义房颤期间的心动过速：超越平均值
未经治疗的房颤在无显著传导系统疾病时通常伴有快速心室率。在起搏模型中，快速心房起搏会导致左心室收缩功能障碍的扩张型心肌病，停止起搏后逆转。房颤背景下的心动过速诱导心肌病是一个已被充分证实的组成部分现象，仅凭心率控制即可观察到可逆性重构。其潜在机制包括舒张期缩短导致左心室充盈受损、心肌需求增加导致缺血、压力超负荷或这些因素的组合。
在合并房颤和心力衰竭的临床试验中，由于难以定义并实现有意义且持续的心率控制，将这些机制转化到临床一直存在挑战。房颤诱导心肌病与单纯心动过速诱导心肌病的区别在于，从窦性心律状态下的改善与心率控制下的房颤状态下的左心室射血分数进行比较。然而，在心力衰竭背景下缺乏明确的心率控制定义时，无法客观地比较房颤诱导心肌病与单纯心动过速诱导心肌病。
对RACE II试验中心力衰竭患者的亚组分析显示，将严格心率控制目标（平均心率<80次/分）与宽松控制相比，并未带来心室重构或临床心力衰竭结局的更大改善。除了难以实现外，平均心率不适合描述房颤期间非参数分布的RR间期（图2）。房颤时RR间期直方图通常呈正偏态，因此平均心率会高估心率控制的效果。与宽松心率控制组相比，严格控制组的平均心率差仅为10次/分，表明两组间心率特征差异极小。
因此，定义心率控制的有效阈值尚不明确。在缺乏严格心率控制益处的证据下，当代指南提出了平均心率100或110次/分的目标，并未专门针对心力衰竭患者。
心律不齐导致RR间期呈非参数分布，更适合用非参数的定量指标来表示。因此，我们团队测试了一种新的非参数心率分布标记物——复极阈值指数（RTI），即门诊环境下10分钟静息记录中短于660毫秒的RR间期所占百分比（图3）。如果患者已在服用β受体阻滞剂或其他房室结阻滞药物，则记录用药情况，记录前不进行急性调整。660毫秒阈值是基于区分伴左心室收缩功能障碍（左心室射血分数<50%）和保留左心室射血分数（>50%）的房颤患者的能力而依据经验得出的。敏感性分析显示，在400-1200毫秒的阈值范围内预测性能稳健，区分两组的最佳截断值为660毫秒（图4）。对替代Holter记录时长和方案的内部验证显示结果稳健，外部数据集的交叉验证正在进行中。660毫秒的阈值与计算机模拟和临床前血流动力学试验结果一致，这些试验表明低于此阈值的RR间期会损害心肌收缩力和左心室输出量（图5）。
复极阈值指数反映了非参数分布中受影响搏动的绝对比例，用一个数值量化。平均值仅适用于正态分布样本，在AFHF试验队列中，平均值无法区分两组。复极阈值指数还能前瞻性预测房颤诱导心肌病患者，阳性预测值为0.97，受试者工作特征曲线下面积为0.74。复极阈值指数能否作为房颤期间临床意义心动过速（足以诱导左心室收缩功能障碍）的定义阈值，尚待确定。需要通过逐步心率控制期间的间隔成像研究来验证最佳截断值。如果这样的最低点得以确认，复极阈值指数可能提供一种前瞻性、与心率无关的房颤诱导心肌病标记物，反映内在的对房颤介导功能障碍的易感性，而不仅仅是心率负担。
测量心室率的不规则性
RR间期不规则性对血流动力学和心肌功能的影响已在临床前模型中测试。在维持平均心率不变的情况下，对大鼠心室肌细胞进行规律与不规律的电刺激。结果显示，不规律起搏的心肌细胞中负责细胞内钙处理的mRNA和蛋白质表达显著下调，这与收缩功能受损有关。尽管两种大鼠模型的平均心率相同（120次/分），但不规律刺激的范围从72次/分到192次/分，其中包含一部分短RR间期（提示心动过速）。但这可能反映了RR间期分布呈更大的正偏态，即更高的复极阈值指数。因此，尚不清楚不规律性的影响是否反映了更短RR间期的更高负担驱动了功能障碍。
房颤期间RR间期变异性的影响是动态的，并且在较高心室率时更为显著。针对房室传导阻滞和左心室功能障碍患者的人类研究表明，在较高心率（120次/分）下，不规律心室起搏显著降低了收缩功能，但在较低心率（80次/分）下则无此效应。这种心率依赖性效应可能与心肌力-间期关系的变化有关：在高心率时，短RR间期导致收缩力大幅波动，对心脏功能产生负面影响；而在低心率时，间期长度的变化影响较小。
房颤期间的逐跳血流动力学研究也显示了这种与心输出量的曲线关系，并将心室率不规律性描述为短RR间期（损害心输出量）与高于阈值的搏动（不损害）之间的相对负担，这进一步强调了复极阈值指数的理论基础。
心房收缩
左心房在心室收缩期作为肺静脉回流的储存器。在舒张早期，它作为静脉血被动流入左心室的管道，然后在窦性心律下通过心室舒张末期的心房主动收缩（“心房kick”）增强输出。这种“心房kick”通过Frank-Starling机制增强心室收缩输出，而无需在舒张期持续维持高左心房压力。房颤将左心房限制为血流动力学链中的“管道功能”状态。这可能导致左心室充盈减少和左心室射血分数降低。在健康志愿者中，通过心脏磁共振对左心室充盈的分期评估显示，左心房主动收缩贡献了10-40%的充盈量。在依赖起搏的狗模型中，心房起搏使左心室充盈增加了22%。
然而，这些模型没有考虑房颤期间左心房被动功能的生理补偿和慢性适应，因此高估了房颤心房造成的净损失。心房kick缺失对左心室射血分数的不利影响复杂，取决于个体左心房大小、压力和纤维化负担，这些也受房颤影响。这些因素还影响反向重构的程度和恢复的心房功能，特别是在广泛导管消融导致医源性心房纤维化的情况下。因此，在房颤期间测量“冬眠”的左心房主动功能可能无法很好地预测恢复后的功能。左心房还发挥神经激素稳态效应，而房颤对心脏功能神经激素介导物的差异影响尚不清楚。
房颤诱导心肌病的结构脆弱性
许多患者能耐受房颤，只有一部分患者在房颤背景下发展为左心室收缩功能障碍。尽管与心律相关的特征可能起作用，但据传闻，远高于心动过速共识定义的快速心室率并不总会导致心肌病。这表明个体特征也可能易感或甚至预防房颤诱导心肌病的发生。
酒精诱导心肌病和围产期心肌病均显示出“双重打击”假说，其中遗传易感性起作用。肌联蛋白基因的功能丧失突变被认为是扩张型心肌病和早发性房颤的风险因素。然而，房颤诱导心肌病的遗传基础尚未探索。这可能是由于难以界定一个干净的房颤诱导心肌病患者队列，因为它只能回顾性诊断。
识别房颤诱导心肌病的表型易感性也受到房颤发作前缺乏窦性心律下前瞻性成像的限制。然而，回顾性表征是可行的：在窦性心律恢复后且房颤诱导心肌病得到确认时，再次对患者进行成像。我们团队报告，尽管左心室射血分数恢复正常，但房颤诱导心肌病患者仍表现出亚临床心脏功能障碍特征。这包括受损的整体左心室纵向应变，伴有相对心尖保留模式，以及左心室舒张功能障碍，以左心房储存应变异常为特征。尽管这些特征可能反映了潜在的致心肌病过程，在房颤背景下表现为隐匿性心肌病，但它们也可能反映了房颤诱导心肌病期间的不完全反向重构。前瞻性研究具有挑战性，但将有助于进一步阐明其预后价值。
前瞻性CAMERA-MRI试验表明，基线心脏磁共振上无左心室晚期钆增强与消融后左心室功能改善的反向重构相关。这表明房颤诱导心肌病与左心室晚期钆增强（心肌纤维化的替代标记物）无关。然而，在6个月后重新评估主要终点时，左心室晚期钆增强确实有消退，但随时间推移是否持续尚不清楚。
负荷超声心动图中的收缩储备是指运动或药物负荷下增加左心室射血分数的能力。这一特征与接受心力衰竭治疗（如心脏再同步化治疗）的左心室收缩功能障碍患者左心室射血分数的改善相关。≥5%的收缩储备也与消融后左心室射血分数的改善相关，并能以前瞻性方式预测房颤介导的心肌病，受试者工作特征曲线下面积为0.85。没有任何静态超声心动图测量被前瞻性地证明与消融后心脏功能改善相关。负荷超声心动图中的收缩储备与心脏磁共振上的晚期钆增强是否呈现同一脆弱性的不同表征方法或不同表型特征，尚不清楚，对该患者群体进行进一步多模态研究将是有益的。
迈向房颤诱导心肌病的前瞻性统一定义
许多医生只有在确信房颤是心力衰竭的原因时才会考虑进行导管消融。因此，开发前瞻性风险分层工具来表征房颤诱导心肌病至关重要。
已经讨论了基于心律和基于成像的参数，并分别考虑了它们的分层价值。然而，房颤介导的心肌病的机制可能复杂，反映心律相关因素与结构脆弱性的协同效应，最好通过捕获不同效应机制的多种测量来表征。
这可能包括使用复极阈值指数并结合运动超声心动图上的收缩储备或心脏磁共振上的晚期钆增强负担来测量心室率负担。这可以与患者的临床病史相结合，以识别可能的竞争性病因。
临床实施
临床风险分层工具应提供治疗反应可能性的估计。经过验证的工具应理想地整合到患者的护理路径中，以支持知情决策。虽然是否进行导管消融的决定主要应由患者做出，但临床医生有责任利用现有工具提供足够的信息，以便患者做出决定。在资源有限的环境下，优先考虑导管消融的获取是另一个考虑因素。评估反应的可能性很重要，因为恢复窦性心律的益处在心力衰竭患者中似乎具有时间敏感性，并且在病例分诊时可以考虑这一点。
实施风险分层工具还依赖于其可及性和可负担性。复极阈值指数是一种廉价、无创的测量方法，来自10分钟心电图记录，可在床边或门诊进行。已证明的可重复性表明在同一环境下记录的复极阈值指数测量值之间存在高度相关性。为了实现独立测试和可重复性，已提供一个开放获取的网络应用程序，该应用程序可以从RR间期级别或电压-时间心电图数据中导出复极阈值指数。报道的复极阈值指数的临床有用性基于单中心前瞻性研究，对其在不受控制的Holter记录中应用的外部评估正在进行中，并且需要在独立队列中进行验证研究。
不同机构将获得不同的检测方法，因此路径也应考虑当地的可及性。磁共振和专科超声心动图服务资源有限，某些服务和地区无法获得。因此，最有效的方法可能是首先测量复极阈值指数，如果结果不确定或需要进一步表征，则可以安排影像学检查（图6）。
当患者和医生倾向于采取行动时，风险分层工具的阴性预测值很重要。我们评估了序贯测试的复合价值。这可用于避免让患者承受几乎没有获益机会的起搏器手术相关的不必要风险。
不进行分层直接进行加速节律控制
持续房颤的节律控制治疗（包括导管消融）的预后益处似乎具有时间敏感性，早期治疗与心力衰竭患者的结构改善和预后获益可能性最大。分层可能会延迟治疗决策。此外，分层工具只能提供概率性的结果，即使获益概率低，症状严重的患者如果可用，仍可能做出知情选择来接受侵入性节律控制。随着心脏选择性脉冲场消融和先进围手术期成像工具（如心腔内超声心动图）的引入，导管消融的安全性不断提高，执行手术的风险-获益平衡应基于最新信息并由执行操作的电生理学家评估。因此，进行风险分层测试的决定必须与患者和专科医生合作做出，以确保结果能为决策提供信息。
结论
当前房颤诱导心肌病的回顾性定义虽然在概念上准确，但实际价值有限。使用复极阈值指数和补充性影像学标记物的前瞻性分层通过量化房颤诱导心室功能障碍的关键方面和潜在心肌脆弱性来弥补这些局限性。
虽然进一步的前瞻性验证至关重要，但多维度方法提供了一种策略，可根据个体的房颤和结构表型做出个性化治疗决策。未来的研究应侧重于基于房颤诱导心肌病的病理生理学来完善测量方法，并研究遗传易感性，以增强在房颤和心力衰竭同时诊断时前瞻性风险分层的临床适用性和可及性。
临床视角
- 房颤可通过多种机制导致左心室收缩功能障碍，而不仅仅是单纯的心动过速。这些机制可能包括RR间期不规则、心房收缩功能受损以及心肌固有脆弱性，这突出了基于机制而非基于心率的评估需求。
- 复极阈值指数（RTI）通过床边或门诊10分钟心电图获得，提供了与房颤介导的心室功能障碍相关的实用心室率负担测量，可能指导早期识别可能从节律控制中获益的患者。
- 影像学标记物，如运动超声心动图上的收缩储备或心脏磁共振上无晚期钆增强，反映了潜在的结构脆弱性，并补充了基于心律的指标。
- 结合复极阈值指数和影像学标记物的结合复极阈值指数和影像学标记物，可能允许临床医生前瞻性地识别出最可能通过早期导管消融逆转左心室功能障碍的患者。
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