引言
认知功能障碍是重度抑郁症（MDD）核心病理特征之一。多项研究表明，25%-50%的MDD患者存在显著认知缺陷（定义为至少一个认知领域低于平均值1个标准差以上）。现有证据表明，MDD患者的多个认知领域受到影响，包括执行功能、处理速度、学习/记忆以及注意力/专注力。执行功能涉及计划、启动、排序、监控和行为抑制等过程。这些不同的功能对情绪障碍患者的社交、人际和工作相关功能至关重要。已有重复证据表明，MDD中的执行功能障碍是心理社会功能和患者报告健康结果的关键中介因素，且独立于同时存在的情绪症状。目前批准的MDD治疗方法大多对认知障碍无效，因此情绪症状的恢复通常不伴随认知功能的改善。
代谢功能障碍与认知能力下降相关。肥胖和2型糖尿病（T2DM）一直与认知功能障碍和痴呆风险增加相关。相反，多项研究记录显示，在情绪障碍患者中，超重/肥胖患者的神经认知功能比正常体重患者更差；而在糖尿病人群中，共病抑郁症与更差的认知结果相关。因此，研究已开始探讨抗糖尿病药物作为治疗各种人群中认知功能障碍的潜力。特别是，人们对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）的神经精神效应越来越感兴趣。临床前研究的一致结果表明，给予GLP-1RAs会产生促认知效应。例如，研究高脂饮食喂养小鼠（通常导致认知表现下降的模型）的研究记录了GLP-1RAs的保护作用。临床研究进一步支持这些发现。两项随机临床试验（RCTs）报告称，使用GLP-1RA利拉鲁肽治疗可改善前糖尿病或T2DM肥胖受试者的记忆和注意力。此外，一项大型RCT记录显示，度拉糖肽使T2DM患者发生显著认知障碍的风险降低了14%。在一项初步的概念验证研究中，我们团队先前记录了情绪障碍患者在利拉鲁肽治疗后执行功能测量指标的显著改善。
基于这些发现，我们旨在进行一项口服司美格鲁肽的随机双盲安慰剂对照试验，以进一步评估GLP-1RAs在MDD人群中的潜在促认知效应（ClinicalTrials.gov: NCT04466345）。考虑到执行功能障碍在MDD中的普遍性和影响，我们选择该领域作为主要终点。在严重精神疾病中开发有效的促认知干预措施一直是一个重大挑战，目前尚无监管机构批准用于此特定适应症的治疗方法。因此，在本RCT设计中，我们纳入了指南和先前测试促认知治疗效果工作的建议。主要原因是MDD中的认知症状高度异质，相当一部分MDD患者认知功能相对完整，我们旨在确定司美格鲁肽对预先基于认知障碍富集的人群的疗效。此外，我们排除了重度抑郁患者，纳入标准允许招募缓解期或轻度抑郁患者，以最大限度地减少伪特异性问题，因为抑郁症状严重程度的波动（由于治疗或试验相关效应，例如回归均值）可能导致非特异性认知改善。
正文章节片段
人口统计学和临床特征
72名参与者被随机分配至口服司美格鲁肽组（n=35[49.7%]；平均[SD]年龄，38.17[11.79]岁；女性18名[51.4%]）或安慰剂组（n=37[51.3%]；平均[SD]年龄，40.27[9.32]岁；女性19名[51.3%]）（图1）。55名参与者（76.38%）完成了全部16周；治疗组间研究完成率的差异无统计学意义（司美格鲁肽组：35名中的28名[80%]；安慰剂组：37名中的27名[73%]；p=0.483）。
讨论
据我们所知，本研究是首个在精神病患者群体中测试GLP-1RA对认知结果疗效的临床试验。在主要分析中，对于主要结局（执行功能综合评分的平均变化），安慰剂组和司美格鲁肽组在终点时未观察到差异。在预先计划的次要分析中，我们观察到司美格鲁肽治疗显著改善了整体认知综合评分。72名参与者被随机分配至口服司美格鲁肽组（n=35）或安慰剂组（n=37）。司美格鲁肽未能改善执行功能（校正Z分数差值[司美格鲁肽-安慰剂]：0.32，95%置信区间[CI]：-0.92至1.58，p=0.60）。预先计划的次要分析显示，该治疗对整体认知（2.39，95% CI：0.19至4.60，p=0.03）和体重（kg）（校正平均差值-6.03，95% CI：-8.76至-3.29，p<0.001）有显著效果。该治疗不影响抑郁症状严重程度或自杀意念频率。司美格鲁肽组常见胃肠道副作用，但无严重不良事件报告。这些发现表明，尽管司美格鲁肽未能达到主要终点，但其对整体认知和体重的积极影响为GLP-1RAs在精神疾病患者中的应用提供了新证据，值得在更大规模研究中进一步探索其神经认知保护潜力。
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