美国成年人尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值与糖尿病肾病的关联 - 健康研究

摘要

糖尿病肾病（DKD）是一种常见的慢性疾病，代谢和炎症在其发病机制中起着关键作用。尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）是一个反映炎症和代谢过程的新指标，但其与DKD的关系尚未明确。本研究旨在调查UHR与DKD之间的潜在关联。通过横断面分析使用国家健康与营养检查调查（NHANES，2001-2018）的数据。采用加权多变量逻辑回归评估UHR与DKD之间的关联，并进行限制性立方样条分析以检测UHR与DKD之间的剂量反应关系形状。进行了亚组分析以进一步检查额外协变量对UHR-DKD关系的影响。该研究包括7,138名糖尿病患者，其中2,872人（40.24%）被诊断为DKD。随着UHR四分位数范围的增加，DKD的患病率逐渐上升（30.51% vs. 32.75% vs. 35.59% vs. 46.72%，P < 0.001）。在考虑不同混杂变量后，发现UHR与DKD之间存在显著正相关。当UHR作为分类变量处理时，最高UHR四分位数的DKD患病率比最低UHR四分位数高出573%（OR 6.73，95%CI [1.97, 23.05]）。限制性立方样条显示UHR与DKD之间存在正线性相关。亚组分析和交互测试显示年龄显著影响UHR-DKD关系（P < 0.05）。本研究结果表明，在美国成年人群中，UHR与DKD之间存在显著相关性。然而，还需要进一步的大规模前瞻性研究来证实这些结果。

引言

随着2型糖尿病患病率的上升，被诊断为糖尿病肾病（DKD）的患者数量也随之增加。DKD的特征是白蛋白尿、肾小球滤过率受损或两者兼有，并被认为是全球终末期肾病的主要原因。因此，早期诊断、识别预测标志物和管理风险因素对于DKD患者至关重要。

血清尿酸是嘌呤核苷酸代谢的最终产物，已被确定为糖尿病患者DKD进展的一个促成因素。此外，血脂异常有助于DKD的发展和进展。具体而言，低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）已被确定为DKD发展和进展的独立风险因素。尿酸与HDL-C比值（UHR），结合了这两个代谢参数，并与炎症性疾病相关，是炎症和代谢恶化的有力预测因子。实证证据表明，UHR是糖尿病患者血糖控制和代谢综合征的强有力预测因子。虽然一些研究已经考察了UHR与慢性肾病（CKD）之间的关系，个别研究也显示了UHR与中国人群中糖尿病患者复合肾脏疾病结局风险之间的关联。然而，据我们所知，尚无研究评估整个美国成人糖尿病人群中UHR与DKD发病率之间的关系，这一关联的强度仍未确定。

因此，我们利用2001-2018年国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据进行了一项横断面研究，以调查UHR与DKD之间的关联，旨在为DKD的预防和管理提供更有效的指导。

方法

研究人群

本研究采用基于人群的横断面研究设计，利用NHANES数据库。NHANES从一个复杂的、多阶段、分层的概率样本中收集访谈、体检、饮食和实验室数据，该样本代表美国非机构化的平民人口。NHANES的研究方案已获得国家卫生统计中心伦理审查委员会的批准。有关研究设计和数据的详细信息可在

图1

NHANES 2001-2018参与者选择流程图。NHANES 国家健康与营养检查调查，eGFR 估算肾小球滤过率，UACR 尿白蛋白与肌酐比值，UHR 尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值。

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暴露和结果变量定义

暴露变量定义为UHR，计算方法为血清尿酸（mg/dL）除以HDL-C（mg/dL），再乘以100%。根据UHR水平的四分位数，参与者被分为四组：Q1组（<9.27），Q2组（9.27-12.27），Q3组（12.27-16.11）和Q4组（≥16.11）。根据美国糖尿病协会制定的诊断标准，糖尿病定义为自我报告的医生诊断、使用胰岛素或口服降糖药、空腹血糖水平≥7.0 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）水平≥6.5%或随机血糖水平≥11.1 mmol/L。eGFR使用2009年开发的CKD流行病学合作方程计算。CKD定义为UACR > 30 mg/g和/或eGFR < 60 mL/min/1.73 m²。DKD定义为伴有糖尿病的CKD。

协变量定义

收集了人口统计数据，包括年龄、性别、种族、教育程度、婚姻状况和家庭收入等变量。种族类别包括墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和其他种族。教育程度分为三个级别：低于高中、高中和高于高中。婚姻状况分为已婚（包括已婚或与伴侣同居的人）和单身/分居（包括从未结婚、分居、离婚或丧偶的人）。家庭经济状况通过收入贫困比（PIR）评估。PIR通过对家庭规模和生活成本的年度波动进行计算，并监测与家庭收入和联邦规定的贫困线相关的消费者价格指数。根据2017年美国心脏病学会/美国心脏协会指南，高血压定义为自我报告的高血压诊断、使用抗高血压药物或血压读数收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg。吸烟状况分为从未吸烟者（定义为一生中吸烟少于100支的人）、前吸烟者（一生中吸烟超过100支但目前不吸烟的人）和当前吸烟者（一生中吸烟超过100支且目前有时或每天吸烟的人）。饮酒行为分为轻度饮酒、中度饮酒和重度饮酒。身体活动通过身体活动问卷评估并分为低身体活动和高身体活动。心血管疾病（CVD）基于自我报告的诊断信息定义，包括心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗死或中风。体重指数（BMI）通过将体重（公斤）除以身高（米）的平方（kg/m²）计算。根据世界卫生组织标准，参与者被分为以下BMI分类：<25 kg/m²（体重不足或正常体重），25-30 kg/m²（超重）和≥30 kg/m²（肥胖）。

此外，在NHANES实验室中根据标准化协议评估了HbA1c、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、白细胞、血红蛋白、淋巴细胞和中性粒细胞等实验室数据。

统计分析

在本研究中，连续变量使用加权均值和标准差描述，并通过加权线性回归进行比较分析。分类变量以加权百分比表示，并使用卡方检验进行分析。Kolmogorov-Smirnov检验用于测试数据的正态性。采用加权多变量逻辑回归分析来研究UHR与DKD之间的关联。构建了三个模型：模型1未调整任何协变量；模型2调整了年龄、性别、种族、吸烟状况和饮酒状况；模型3调整了年龄、性别、种族、教育、PIR、婚姻状况、吸烟状况、饮酒状况、身体活动、降糖药物、降脂药物、糖尿病持续时间、高血压、CVD、BMI、空腹血糖、HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇、白细胞、血红蛋白和中性粒细胞水平。所有模型使用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）评估UHR与DKD之间的关联。此外，进行了限制性立方样条分析以检测UHR与DKD之间的剂量反应关系形状。受试者工作特征曲线（ROC）下的面积（AUC）用于评估UHR对DKD发病率的预测价值。基于年龄、性别、种族、体重指数、高血压和CVD进行了亚组分析，以进一步评估UHR与DKD之间的关系。我们通过链式方程进行多重插补，并随后重复主要分析。具体而言，我们基于五个插补数据集进行多重插补以处理基线数据缺失问题。统计分析使用R Studio 4.2.3进行。P值小于0.05被认为具有统计学意义。

结果

基线特征

本研究共纳入7,138名参与者，平均年龄为58.79岁。队列中52.10%为男性，47.90%为女性。在参与者中，2,872人（40.24%）被诊断为DKD。

表1展示了按DKD状态分类的受试者基本人口统计信息。与非DKD组相比，DKD患者通常年龄更大、教育水平较低、PIR较低、吸烟史较高、高血压和CVD的患病率更高。此外，DKD患者的HbA1c、空腹血糖、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、UACR、白细胞、中性粒细胞和UHR显著较高，而eGFR、低密度脂蛋白胆固醇和血红蛋白水平较低。所有差异均具有统计学意义（P < 0.05）。

表1 根据DKD的存在情况，研究人群的加权特征。

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表2详细列出了按UHR四分位数分类的参与者的临床特征。与Q1组相比，较高四分位数组中的个体更可能是男性、非西班牙裔白人、吸烟更多，并且高血压、肥胖和CVD的发生率更高。同时，他们的血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、甘油三酯、UACR、白细胞、血红蛋白、淋巴细胞和中性粒细胞值更高（P < 0.05）。重要的是，随着UHR水平的逐步增加，DKD的患病率也逐渐增加（30.51% vs. 32.75% vs. 35.59% vs. 46.72%，P < 0.001）。

表2 基于UHR四分位数的研究人群加权特征。

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表S1概述了因年龄小于20岁或数据不完整而被排除在研究之外的糖尿病患者的基本特征。与纳入的参与者相比，被排除的个体更可能是女性，并表现出较低的教育水平、PIR和身体活动水平。然而，在吸烟状况、酒精消费、UHR水平、高血压和DKD发生等关键参数上，两组之间没有观察到统计学上的显著差异。

UHR与DKD的关联

多变量回归分析的结果总结在表3中。当UHR被视为连续变量时，模型1、2和3均显示出显著的正相关关系（OR = 1.10，95% CI: 1.02, 1.18，P = 0.023 for model 3），表明UHR与DKD概率之间存在强烈的正相关。将UHR划分为四分位数显示了UHR四分位数与DKD概率之间的正相关关系，所有模型均具有统计学显著性。与最低四分位数（四分位数1）相比，最高四分位数（四分位数4）的调整后OR为6.73（95% CI: 1.97, 23.05，P = 0.004）。这表明Q4的DKD可能性比Q1高573%，确认了UHR水平上升与DKD患病率之间一致、积极且具有统计学显著性的联系。同时，我们还分析了UHR组成部分与DKD之间的关系。分析显示血清尿酸水平与DKD之间存在显著的正相关关系（OR = 1.71，95% CI: 1.24, 2.34，P = 0.002 for model 3）。相比之下，HDL-C与DKD之间的关联未达到统计学显著性（表S2）。

表3 UHR和DKD的加权多因子逻辑回归。

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此外，限制性立方样条分析表明UHR与DKD之间存在线性关联（非线性 P = 0.982），如图2所示。此外，ROC曲线（图S1）显示了UHR对DKD的预测能力。UHR的AUC为0.770（95% CI:0.727–0.812）。通过最大化Youden指数确定的最佳临界点为0.383。在此临界点处，模型达到了70.4%的特异性和72.3%的敏感性。

图2

基于模型3全面调整的UHR与DKD的限制性立方样条分析。

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亚组分析

进一步分析以探索UHR与DKD风险在按年龄、性别、种族、BMI、高血压和CVD定义的各种亚组中的关联，如图3所示。在按性别、BMI、高血压和CVD划分的亚组中，UHR在每个亚组中都与DKD的发生显著相关（所有P < 0.05）。交互分析显示，UHR在老年人群（年龄≥60岁）中与DKD风险的关联更强（OR = 1.09，95% CI: 1.07–1.11，P < 0.001），相比之下年轻参与者（OR = 1.03，95% CI: 1.00-1.06，P = 0.090）。在其他亚组中未检测到显著的交互作用（交互作用P > 0.05）。

图3

不同亚组中UHR与DKD的关联。BMI, 体重指数，CVD, 心血管疾病，OR, 比值比，CI, 置信区间。

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敏感性分析

为了增强研究结果的稳健性，采用了多重插补技术来处理基线数据缺失问题。如表4所示，即使在多重插补后，UHR与DKD之间的显著正相关仍然保持一致。

表4 使用多重插补数据结果的敏感性分析。

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讨论

我们对来自NHANES数据库的7,138名糖尿病患者进行了横断面分析，结果显示DKD患者的UHR水平高于非DKD患者。重要的是，在糖尿病患者中发现了UHR与DKD之间的正相关。即使在调整潜在混杂变量后，这种关联依然稳健。据我们所知，这是首次在美国人群中建立UHR与DKD之间关系的研究。

DKD带来了显著的全球疾病负担，并大幅增加了肾功能衰竭和心血管事件的风险。越来越多的证据表明，炎症在DKD的进展中起着关键作用。各种炎症介质促进了糖尿病患者CKD的发展和进展。Niewczas等人对来自三个独立糖尿病患者队列的194种循环炎症因子进行了研究，揭示了一个与肾脏风险高度相关的炎症特征。这一特征包括17种富含TNF受体超家族成员的蛋白质，与10年内终末期肾病的风险相关。此外，中性粒细胞和白细胞计数作为基本的炎症指标，此前已被证明与糖尿病患者的DKD发展相关。最近的研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比率和系统免疫炎症指数（源自外周血细胞的系统性炎症标志物）与DKD之间存在正相关。总体而言，这些研究表明炎症对DKD的发展产生不利影响。与先前的研究结果一致，我们的研究还观察到，包括白细胞计数、中性粒细胞和UHR水平在内的炎症标志物在DKD患者中显著升高，与非DKD患者相比。然而，需要注意的是，先前的研究主要依赖单一炎症标志物来预测DKD发展的风险。尽管代谢紊乱是DKD患者的重要风险因素，随着DKD的进展，代谢紊乱加速了这些患者心血管并发症的发展。此外，DKD患者常并发炎症和代谢紊乱。因此，有必要识别包含代谢和炎症因素的综合指标。

UHR是一种结合尿酸和血脂的新型炎症和代谢标志物，已被证明在中国和土耳其人群中与DKD呈正相关。与之前的研究一致，我们的研究发现，在美国人群中，即使在调整潜在混杂因素后，UHR水平升高与DKD之间存在显著关联。将UHR与DKD联系起来的潜在致病机制仍不清楚。观察到的正相关可能归因于几个潜在机制。首先，高尿酸血症直接损害肾功能：血清尿酸水平升高促进内皮功能障碍、氧化应激和细胞及组织水平的炎症级联反应，从而引发肾炎和纤维化，导致糖尿病患者的肾损伤。同时，尿酸激活肾素-血管紧张素系统，导致高血压和肾血管收缩，形成恶性循环，进一步加速DKD的进展。其次，HDL功能障碍的协同效应值得注意：HDL的抗氧化特性减轻氧化应激引起的细胞损伤，并抑制DKD中的纤维化过程。HDL颗粒还有助于恢复内皮完整性，从而减少肾内皮功能障碍并减缓DKD的进展。证据表明，HDL-C减少尿酸结晶引起的炎症，表明HDL参与了尿酸诱导的炎症反应。最后，UHR可能作为代谢紊乱的代理。Zhou等人证明，在美国人群中，UHR与胰岛素抵抗呈正相关。此外，在MASHAD队列研究中，UHR与代谢综合征之间存在显著关联。尽管我们的研究未建立HDL-C与DKD之间的统计学显著关系，但这两个变量在研究人群的基线特征中表现出相反的趋势。这一观察表明，糖尿病中的功能失调HDL可能使其浓度（HDL-C）无法作为DKD风险的预测因子，而UHR更能准确反映包括尿酸损伤和HDL保护功能减弱的整体代谢紊乱状态。需要注意的是，DKD可能会增加尿酸和UHR水平。DKD患者中UHR升高可能是疾病本身的结果，而非因果因素。未来需要更多研究来确认UHR与DKD之间的双向关联。

在我们的研究中，我们观察到在较高的UHR四分位数中，BMI和甘油三酯水平逐步增加，这可能归因于潜在的代谢或炎症变化。交互分析进一步表明UHR与年龄在DKD方面可能存在交互效应，UHR对老年个体的DKD影响更大。这一现象可以通过老年人群中DKD的高患病率来解释，因为年龄增长是DKD的一个公认风险因素。此外，老年人群肾脏的易损性增加也起到了重要作用。随着年龄的增长，肾脏的结构和功能发生重大变化，使其更容易受到急性肾损伤和CKD的影响。此外，老龄化可能会增强UHR与DKD之间的正相关，可能是由于累积的代谢损伤和年龄相关的尿酸和HDL-C水平变化，所有这些都与DKD相关。老年人群中代谢综合征的患病率显著更高，其特征为中心性肥胖、胰岛素抵抗、血压升高和血脂异常，包括甘油三酯水平升高、小而密的LDL和HDL浓度降低。研究表明，在老年人群中，当尿酸水平升高时，eGFR显著下降的风险加剧。此外，老年患者可能更容易患有高血压和CVD等合并症，这些合并症可能与UHR相互作用，进而影响DKD的风险。因此，密切监测老年群体中UHR水平的变化至关重要。

UHR的评估通过常规测量血清尿酸和HDL-C进行，无需额外测试或专门设备。这些评估既经济高效又广泛可用。鉴于糖尿病患者中DKD的高患病率，监测UHR水平可以促进早期风险分层。虽然UACR仍然是DKD早期检测的金标准，但UHR可以在出现白蛋白尿之前识别高危患者，特别是那些UACR正常但同时患有代谢紊乱的糖尿病患者。UHR并不替代UACR或eGFR，而是通过更早识别代谢风险患者来补充它们。例如，UHR升高但UACR正常的患者可能受益于针对尿酸或HDL功能障碍的生活方式干预。要在临床实践中实施UHR，必须首先在独立队列中验证UHR阈值。随后，应在初级保健环境中开展基于UHR的风险分层试点研究。对于根据UHR水平识别为高风险的患者，建议加强对UACR和eGFR的监测。最终，UHR可以纳入电子健康记录警报或DKD风险评分。

本研究存在若干局限性。首先，横断面设计无法建立UHR与DKD发病率之间的明确因果关系。需要纵向队列研究和干预试验来确定这些变量之间的因果联系。其次，尽管已对许多潜在混杂因素进行了调整，但仍可能存在未测量的混杂因素，如饮食习惯、遗传倾向、药物剂量和特定药物，这些可能会影响研究结论。此外，虽然UHR涵盖了炎症和代谢状态，可能比单独的尿酸或HDL-C具有更广泛的应用，但它可能掩盖了这些标志物的独立作用。最后，本研究所使用的样本来自美国人群，可能无法充分代表更多样化的地区和人群，从而可能限制研究结果的普遍性和准确性。