纽阿姆斯特丹公司（NewAmsterdam）的低密度脂蛋白（LDL）降胆固醇疗法obicetrapib在降低阿尔茨海默病关键生物标志物方面展现出前景——这可能预示着该药物在预防性治疗中的作用。
这一结论源自III期BROADWAY试验（NCT05142722）子研究中的一项事后应答者分析结果。在该试验中，该药物显著降低了携带至少一份APOE4基因（与神经退行性疾病风险升高相关）的患者体内p-tau217（一种与阿尔茨海默病相关的生物标志物）的水平。
这些数据在7月12日至15日于伦敦举行的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布。
治疗后，接受obicetrapib治疗的携带一份和两份APOE4基因的患者，其p-tau217水平中位数分别下降了7.7%和2.6%，而安慰剂组则分别上升了16.1%和7.9%——这意味着治疗组与安慰剂组之间的生物标志物水平差异分别达到23.8%和10.4%。
虽然obicetrapib对携带两份该基因的患者影响最为显著（接受药物治疗的患者中p-tau217水平降低5%或以上的比例是安慰剂组的三倍多），但携带一份APOE4基因的患者也获得了益处，因为该患者群体中的应答者比例是2.1倍。该药物对携带两份APOE3基因的患者没有影响——纽阿姆斯特丹公司表示，这一因素加强了obicetrapib补偿APOE4相关脂质运输功能障碍而非提供非特异性益处的观点。
BROADWAY试验评估了obicetrapib在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中作为脂质降低疗法的辅助影响。
在所有BROADWAY试验患者中，近一半超过了0.42 pg/mL的p-tau217阈值，这表明大脑中存在阿尔茨海默病相关淀粉样β斑块堆积的高可能性，尽管这些患者接受了常规心血管护理且没有接受神经学评估。
纽阿姆斯特丹公司表示，这一发现突显了"心血管疾病与痴呆症治疗之间的关键差距"。在与《临床试验竞技场》（Clinical Trials Arena）的对话中，该公司首席执行官迈克尔·戴维森（Michael Davidson）指出，obicetrapib预防血管性中风和阿尔茨海默病痴呆的潜力可能使该药物成为"整体痴呆预防的变革者"。
鉴于这一积极结果，戴维森确认纽阿姆斯特丹公司计划启动双盲、安慰剂对照的SPINOZA试验，该试验将基于患者的APOE基因型和生物标志物状态，研究obicetrapib对高风险患者的影响。
吸取BROADWAY试验的经验，SPINOZA试验还将纳入一项开放标签扩展（OLE）研究，其中所有患者都将接受obicetrapib治疗。
探究降LDL方法背后的机制
尽管疾病修饰疗法（DMTs）现已上市用于阿尔茨海默病治疗，但目前缺乏可能具有疾病预防潜力的靶向干预措施。
在此背景下，纽阿姆斯特丹公司希望obicetrapib——一种通过降低"坏"胆固醇（即LDL-C）水平同时提高"好"胆固醇（即HDL-C）水平发挥作用的药物——能够作为一种潜在的预防性疗法。
"我们并不确切知道阿尔茨海默病发生的原因，但我们确实知道与该疾病相关的主要基因都影响脂质代谢；想想APOE4、ABCA1、ABCA7和TREM2，"戴维森说。因此，改变脂质的疗法可能使阿尔茨海默病高风险患者受益，他补充道。
根据戴维森的说法，像obicetrapib这样的LDL-C降低药物可能在疾病早期（即神经退行性认知衰退开始之前）显示出最大益处，因为这种方法有可能从根本上预防疾病的发生。
尽管目前许多人认为阿尔茨海默病无法预防，但戴维森希望随着预防性研究的开展，这种情况将会改变，这些研究有可能证明APOE4检测是有益且可行的，并与新兴治疗方案相结合。
"纽阿姆斯特丹降胆固醇疗法展现阿尔茨海默病治疗前景"最初由GlobalData旗下品牌《临床试验竞技场》（Clinical Trials Arena）创作并发布。
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