1. 引言
心血管疾病(CVD)是全球早死的主要原因之一。约三分之一的死亡由CVD导致，欧洲每年约有180万人死于缺血性心脏病。全球范围内，早发冠心病的定义仍然模糊。世界卫生组织将青年期定义为25-44岁；然而，该人群中心肌梗死(MI)的年龄阈值在不同研究中差异显著，影响了可比性，并导致不同人群和诊断标准下报告的发病率估计存在显著差异。
过去几十年中，发生早发急性心肌梗死(AMI)的年轻成人数量有所增加。约三分之二的这类病例为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。与老年患者相比，年轻患者常表现出不典型症状，且由于缺乏特定年龄的证据和管理指南，临床结局可能更差。年轻患者通常在显著血管炎症中发展急性事件，当脆弱、富含脂质的斑块破裂时，有时甚至没有常见的危险因素。这与患有弥漫性动脉粥样硬化和多种合并症的老年患者形成对比。
急性心肌梗死(AMI)后早期生物标志物评估可能通过识别高危患者来增强对主要不良心血管事件(MACE)的风险分层，从而促进定制化治疗方案。大量研究聚焦于受损心肌的生物标志物，但动脉粥样硬化是一个复杂的过程，涉及免疫系统和不同免疫细胞(如中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板)之间的相互作用。中性粒细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，有助于斑块破裂，而单核细胞加剧炎症并削弱斑块结构。血小板增加血管结构的炎症和血栓形成。另一方面，淋巴细胞，尤其是调节性T细胞，具有保护性的抗炎作用。急性心肌梗死期间的淋巴细胞减少与不良预后相关，原因是系统性炎症控制减弱。
综合血液学指数，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)和全身免疫-炎症指数(SII)，提供了炎症-血栓环境的广泛描述，指示了促炎先天免疫与适应性免疫反应之间的平衡。关于这些指数预后相关性的现有证据有限且相互矛盾。尽管AMI的心肌缺血最佳生物标志物组合尚未确立，但最近的研究表明多生物标志物方法可能提高预后精度。传统生物标志物在临床实践中已得到充分验证，而非传统指数作为无复流现象、MACE和短期及长期死亡率的独立预测因子表现出潜力。然而，关于其指导治疗的有效性证据仍然不足，特别是对于易发生复发性冠状事件的年轻成人。
本研究的目的是评估基线炎症生物标志物、脂质参数和超声心动图指数与年轻AMI患者(STEMI和NSTEMI)住院期间不良临床事件的关联，并在年轻和老年成人之间比较这些发现。
2. 材料和方法
2.1. 研究设计、设置和患者选择
我们在罗马尼亚雅西"George I.M. Georgescu"心血管疾病研究所的重症心脏患者监测和高级治疗单元进行了一项前瞻性、单中心、按年龄分层的观察性研究。在2024年1月20日至2025年1月20日期间连续筛查符合条件的患者。从1051例AMI入院患者中，90名成功接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的AMI患者符合入选标准并被纳入。参与者按年龄分为年轻组(25-44岁，n = 30)和年长对照组(≥45岁，n = 60)。根据第四版心肌梗死通用定义确认MI，STEMI/NSTEMI(非ST段抬高型心肌梗死)分类基于心电图标准。符合Sgarbossa标准的新发左束支传导阻滞被归类为STEMI。
本研究方案于2023年12月5日获得雅西"Grigore T. Popa"医科大学伦理委员会批准(批准号365/2023)。所有参与者在入组前提供书面知情同意。
为了提供当代年龄对照，年长组(≥45岁)在相同招募期间按预设的1:2样本与年轻组配对。年轻组包括该期间内所有符合条件的25-44岁患者，均提供书面知情同意。相比之下，年长组从该时间段内符合条件的≥45岁患者中抽样，以创建一个便于进行详细生物标志物和超声心动图分析的年龄分层对照队列。
年长对照组的选择不基于左心室射血分数、结局状态或表现严重程度。LVEF在入组后作为研究变量在所有参与者中评估，并未用于确定入选资格。由于对照组是抽样而非全面入组，组间分析作为未匹配比较进行，并承认选择偏倚是研究局限性。
如果患者(i)表现为符合MI第四版通用定义的AMI，(ii)年龄为25-44岁(年轻组)或≥45岁(年长组)，(iii)成功接受PCI血运重建，以及(iv)提供书面知情同意，则符合入选条件。如果患者有既往MI或冠状动脉旁路移植术(CABG)、活动性恶性肿瘤、严重急慢性感染、自身免疫疾病、或严重肾或肝功能不全，则予以排除，因为这些情况可能独立影响系统性炎症和正在调查的血液炎症指数。
2.2. 临床数据和实验室测量
在就诊时记录人口统计学特征、心血管病史和入院临床变量。在入院24小时内和PCI前采集外周静脉血。使用机构实验室的自动化分析仪测量标准血液学和生化参数。
计算的炎症相关综合指数包括：NLR = 中性粒细胞/淋巴细胞；PLR = 血小板/淋巴细胞；MLR = 单核细胞/淋巴细胞；SII = (血小板 × 中性粒细胞)/淋巴细胞。
所有参与者在指数住院期间接受经胸超声心动图检查，使用商用超声系统。按照当前ASE/EACVI建议获取标准二维和多普勒测量值。左心室收缩功能通过双平面Simpson法评估以获取LVEF。使用通用电气医疗保健Vivid E95系统通过斑点追踪超声心动图从心尖切面评估GLS，并使用Echo-PAC软件(版本13.1.1)分析，作为心肌收缩功能障碍的补充标志物。分析由经验丰富的超声心动图医师离线进行，对年龄组分配不知情，所有应变分析均在单供应商平台上进行，以确保内部标准化。
按照当代指南指导的治疗进行冠状动脉造影和PCI。为本分析记录冠状动脉解剖结构、罪犯病变识别和血运重建策略。
主要结局是指数住院期间的住院不良临床事件，定义为心血管死亡、复发性心肌梗死、需要药物或电治疗的临床显著心律失常、心源性休克和需要升级治疗的急性心力衰竭的复合事件。本分析不包括出院后随访。
2.3. 统计分析
使用IBM SPSS Statistics(版本26.0)进行统计分析。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布。连续变量根据正态分布数据表示为平均值±标准差(SD)或根据非正态分布数据表示为中位数(四分位距)，而分类变量表示为计数和百分比。组间比较(年轻：25-44岁vs.年长：≥45岁)使用独立样本t检验进行正态分布连续变量，使用Mann-Whitney U检验进行偏态变量。分类变量使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较(视情况而定)。住院不良临床事件的发生率通过描述性分析和无事件与有事件患者之间的单变量比较进行分析。鉴于结局事件数量有限，未进行多变量回归建模，且本研究未设计用于识别独立预测因子。进行了受试者工作特征(ROC)曲线分析作为探索性分析，以评估选定基线变量对住院不良临床事件的判别性能，包括CRP、NLR、SII、LVEF和GLS。报告了曲线下面积(AUC)、95%置信区间以及基于Youden指数的最佳截断值。这些ROC分析被视为假设生成性分析，并非旨在建立临床预测模型。双侧p值< 0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 基线人口统计学和临床特征
在研究期间筛查的1051例连续AMI入院患者中，90例患者符合研究标准并纳入最终分析：30名年轻患者(25-44岁)，代表招募期间所有符合条件的年轻患者，以及60名年长患者(≥45岁)，构成按预设1:2比例选择的当代对照样本。
性别分布、酒精使用、高血压和糖尿病在各组间无显著差异。糖尿病在4/30名年轻患者和8/60名年长患者中存在(13.3% vs. 13.3%，p = 1.000)。主动吸烟在年轻患者中更为频繁(63.3% vs. 13.3%；p < 0.001)，而血脂异常在两个亚组中普遍高发，并且在年轻组中更为常见(100% vs. 86.7%；p = 0.048)。
入院时，体重指数和舒张压在各组间相似。年轻患者表现出更高的心率(98.96 ± 11.56 vs. 73.87 ± 11.75 bpm；p < 0.001)，而年长组的收缩压更高(146.28 ± 14.58 vs. 132.60 ± 15.65 mmHg；p < 0.001)。从医院就诊到PCI的时间(以小时表示，用于混合STEMI/NSTEMI队列)在年轻组中更短(11.83 ± 10.43 vs. 18.75 ± 18.12 h；p = 0.024)。
3.2. 实验室特征和炎症相关指数
心肌损伤和血流动力学应激的标志物在年长患者中更高，包括hs-cTnI(2757.5 ± 89.57 vs. 914.5 ± 65.87 ng/L；p < 0.001)和NT-proBNP(186.29 ± 21.64 vs. 129.15 ± 11.56 pg/mL；p < 0.001)。
年轻组观察到更明显的致动脉粥样硬化脂质谱，脂蛋白(a)更高(76.18 ± 10.10 vs. 17.61 ± 11.42 mg/dL；p < 0.001)、总胆固醇(238.73 ± 55.67 vs. 209.00 ± 62.84 mg/dL；p = 0.026)、LDL胆固醇(172.40 ± 46.32 vs. 140.70 ± 45.95 mg/dL；p = 0.003)和单核细胞与HDL胆固醇比值(16.76 ± 8.5 vs. 11.98 ± 9.1；p = 0.017)。年长组的平均血小板体积更高(8.80 ± 0.99 vs. 8.38 ± 0.75；p = 0.028)。
在年龄谱上观察到不同的炎症特征。与年轻患者相比，年长组表现出更高的NLR(5.60 ± 0.83 vs. 4.81 ± 0.83；p < 0.001)和SII(143 ± 17.37 vs. 108 ± 13.61 × 109 cells/L；p < 0.001)，而年轻组PLR更高(171.72 ± 83.31 vs. 124.97 ± 61.23；p = 0.009)。MLR在年龄亚组间无显著差异。
3.3. 超声心动图和血管造影特征
左心室容积在年龄亚组间相当。然而，年轻患者的收缩功能相对保留，LVEF更高(48.83 ± 8.59% vs. 39.97 ± 8.95%；p < 0.001)、GLS值更负(−15.44 ± 3.84% vs. −12.45 ± 3.15%；p < 0.001)以及LVOT VTI更高(18.02 ± 3.25 vs. 15.23 ± 4.12 cm；p < 0.001)。
在舒张功能指数中，年轻患者的E/A比值更高(1.06 ± 0.29 vs. 0.90 ± 0.41；p = 0.036)。平均E/E′在年长组中趋向更高(9.41 ± 2.95 vs. 8.22 ± 2.69)，但差异未达到统计学意义(p = 0.060)。LAVI在各组间也无显著差异。
指数MI的临床表现在各组间相当。STEMI在年轻组和年长组中均占83.3%(25/30 vs. 50/60)，NSTEMI各占16.7%(5/30 vs. 10/60)。梗死定位在年龄间也无显著差异(总体，p = 0.357)。在年轻患者中，前壁和下壁/下侧壁梗死是最常见的模式(50%和33.3%)，而在年长患者中前壁梗死占主导(55%)。
冠状动脉解剖在各组间大致相当。单支血管疾病在两组中均为主导模式(年轻组70.0% vs. 年长组83.4%；总体p = 0.161)，罪犯血管的分布也在年龄组间无显著差异(总体p = 0.820)。
3.4. 住院不良临床事件
在指数住院期间，14名患者发生住院不良临床事件。结局组成部分包括心血管死亡(n = 4)、需要药物或电治疗的临床显著心律失常(n = 7)以及心源性休克(n = 3)。在指数住院期间未记录复发性MI或需要升级治疗的急性心力衰竭。粗事件率在年长组中数值上高于年轻组(18.3% vs. 10.0%)，但组间差异无统计学意义(Fisher精确p = 0.370)。
3.5. 住院不良临床事件的ROC分析
对住院不良临床事件进行了探索性ROC分析。在炎症生物标志物中，CRP显示出最高的判别性能(AUC = 0.874)，而NLR(AUC = 0.659)和SII(AUC = 0.669)仅显示出中等判别能力。
在超声心动图参数中，LVEF表现出最强的判别能力(AUC = 0.868)，而GLS显示出中等判别能力(AUC = 0.750)。
鉴于样本量小和住院事件数量有限(n = 14)，这些ROC结果应谨慎解释。特别是，CRP和LVEF观察到的相对较高的AUC值可能反映了小探索性数据集中的乐观估计，应被视为假设生成而非确认性。
4. 讨论
年轻成人AMI的临床表现仍然是一个独特的问题，但新证据表明年龄相关差异主要是由于基线生物学特征的差异，而非冠状动脉解剖的差异。如先前研究所示，本队列中的年轻患者暴露于更多吸烟因素，脂质谱更不利，但心室功能保持得更好。相反，年长患者表现出预期的心肌损伤更大、炎症标志物更高和收缩功能损害更明显。年轻患者中主动吸烟的高患病率突显了其作为早发AMI主要可改变危险因素的明确作用。这一观察与先前队列完全一致，这些队列将吸烟确定为年轻发病心肌梗死的主要可改变危险因素。在这些情况下，病理通常源于烟草使用、血脂异常和遗传易感性之间的协同作用，而不是老年群体中观察到的长期合并症的累积负担。
年轻组中的脂质表型在临床上也具有重要意义。值得注意的是，观察到的最明显差异是年轻患者中脂蛋白(a)浓度显著更高(约为年长组的四倍)，这与Lp(a)作为早发动脉粥样血栓形成的独立、遗传介导驱动因素的既定作用一致。研究表明，升高的Lp(a)水平与心肌梗死(MI)和主动脉瓣狭窄(AVS)密切相关，而与缺血性卒中和总体死亡率的关联较弱。临床上显著的Lp(a)水平超过50 mg/dL，主要受遗传影响。水平高于30-50 mg/dL使冠状动脉疾病风险增加三倍，特别是在缺乏其他危险因素的情况下。
Lp(a)测量建议所有成年人至少进行一次，特别是对于家族性高胆固醇血症、早发动脉粥样硬化性心血管疾病或有高Lp(a)水平家族史的患者。当前数据不支持Lp(a)增强风险预测超越标准评分的观点。然而，高Lp(a)水平(>47 mg/dL)可帮助重新分类MI风险，可能使人们处于比SCORE2或SCORE2-OP算法所说的更高风险组。这可能会改变LDL-C目标和降脂策略。Lp(a)降低对心血管疾病进展的影响尚不确定，需要早期风险管理并积极降低LDL-C。目前，特定的Lp(a)降低药物正在进行随机临床试验。这些包括靶向肝细胞中载脂蛋白(a)产生的注射RNA疗法，可将Lp(a)浓度降低80-98%。此外，正在研究一种口服小分子抑制剂和一种可显著降低Lp(a)的小干扰RNA。
年长患者表现出更高的hs-cTnI和NT-proBNP，这与更大的急性损伤负担和/或更低的心肌储备一致。LVEF降低、GLS值更不显著以及LVOT VTI降低进一步表明，年长组进入急性事件时功能储备更少，对血流动力学恶化的易损性更高。GLS与LVEF的整合提供了对心肌力学的更细致评估，可能在AMI急性期识别传统容积测量可能忽略的细微收缩功能障碍。此外，年长患者SII水平更高的观察与"炎症衰老"的概念一致，表明这种综合指数是后来发病疾病中经常看到的强化先天免疫反应的实用代理。
值得注意的是，从就诊到PCI的时间差异应谨慎解释，因为队列包括STEMI和NSTEMI，并且该变量以小时为单位报告，而不是严格的STEMI门-球囊指标。即便如此，效应方向与先前报告显示的年轻成人就诊更早或路径激活更快相一致。
炎症相关指数显示出年龄依赖性模式。年长患者中更高的NLR和SII与AMI期间更明显的系统性炎症反应一致，而年轻患者中更高的PLR可能反映相对更强的血小板相关血栓信号。
从生物学角度看，升高的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)表明显著失衡，通过几种机制促成动脉粥样硬化斑块不稳定和心肌梗死。首先，中性粒细胞通过浸润血管壁和斑块本身，释放促炎介质如IL-1和IL-6、活性氧和各种蛋白水解酶，在炎症和斑块降解中发挥积极作用。这导致斑块不稳定，因为这些物质降解胶原和细胞外基质，使保护性纤维帽变薄，将斑块转变为易破裂的脆弱结构。其次，中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成发生在激活的中性粒细胞释放脱凝DNA细丝，捕获其他白细胞并启动血小板激活，从而加速斑块破裂后血栓形成。
通常因凝血作用而被提及的激活血小板，对于促进动脉粥样硬化炎症很重要，因为它们能够释放血管活性和促炎介质。它们与血管内皮上的受体结合，如P-选择素和GPIIb/IIIa，这有助于单核细胞和白细胞迁移。这一过程增强炎症和斑块稳定性。当动脉粥样硬化斑块破裂时，它们释放促凝物质，导致血小板反应性增加，引起血栓形成，从而阻断血流并导致心肌缺血。血小板聚集进一步阻碍修复后的循环恢复，导致"无复流"现象。
最后，淋巴细胞，特别是调节性T细胞，通常抑制炎症并稳定斑块。然而，在缺血事件或系统应激期间，儿茶酚胺和皮质醇等应激激素通过诱导凋亡抑制淋巴细胞功能，导致淋巴细胞计数下降。这种缺陷导致无效的免疫和抗炎反应，使中性粒细胞和血小板作用不受控制，进一步促进斑块不稳定和心肌梗死风险。
总之，高PLR和NLR表示血小板和中性粒细胞高反应性以及淋巴细胞耗竭，促进炎症、斑块破裂和血栓形成，导致冠状血管闭塞和随后的心肌坏死。梗死后，增加的中性粒细胞通过自由基和蛋白酶加剧心脏损伤，加剧再灌注损伤。此外，升高的SII精确捕捉心肌梗死的潜在机制：一种激进的血栓-炎症状态，由斑块破裂的中性粒细胞和形成血栓的血小板联盟驱动，在适应性免疫(淋巴细胞耗竭)抑制下完全失控。
结局分析也需要仔细解释。尽管住院不良事件的粗率在年长患者中更高，但组间差异在从报告的事件计数重新计算后无统计学意义。因此，年龄组本身不应被过度解释为本数据集中早期住院事件的独立决定因素。
研究的一个核心观察是CRP和LVEF在探索性ROC分析中具有最高的AUC值。这表明，在急性住院阶段，一般性炎症激活标志物和心室功能直接测量值可能比单纯白细胞衍生比值更好地捕捉短期临床脆弱性。然而，这一观察必须谨慎解释，因为90名患者的队列中仅记录了14次住院事件。在此条件下，CRP和LVEF的明显判别性能可能不稳定且可能被高估，这些结果不应被解释为稳健预测效用的证据。
同时，ROC结果必须被视为假设生成。仅记录了14次结局事件，这限制了精度并增加了乐观估计的风险。在此背景下，缺乏稳定的多变量模型是适当的，当前结果不能建立对已验证临床风险评分的增量预测价值，也不支持基于截断值的坚定临床决策。
总体而言，我们的发现应主要被解释为对AMI中先前描述的年龄相关模式的确认和改进，而非作为根本上新型临床表型的证据。本研究的主要贡献是在同一探索性队列中对炎症、脂质和超声心动图特征的综合表征。在年轻患者中，吸烟负担和致动脉粥样硬化脂质异常的组合确定了一个预防目标谱，而在年长患者中，炎症激活和心室功能障碍似乎与早期住院脆弱性更密切相关。这些发现需要在更大的多中心队列中验证，然后才能转化为管理算法。
5. 临床意义和未来方向
这些发现支持在AMI中采取年龄知情的床边风险评估方法。在年轻患者中，应强调戒烟、全面脂质分析，以及将显著升高的Lp(a)识别为可能的遗传残留风险标志。在年长患者中，早期评估炎症负担和心室功能可能有助于识别需要更密切住院监测的患者。我们的发现强调，45岁以下患者的AMI不仅仅是老年患者疾病的一种早期版本，而是支持一种强大的致动脉粥样硬化和血栓形成底物的假设，以显著升高的脂蛋白(a)水平和更高的吸烟率突出显示。这需要向针对东欧年轻人群的年龄定制二级预防策略转变，优先考虑积极的脂质管理和戒烟。未来研究应验证组合生物标志物和超声心动图模型在更大规模多中心人群中的效果，并测试其相对于已建立的临床风险工具的附加价值。
6. 优势和局限性
本研究应被视为一项初步的假设生成分析，旨在阐明因ACS住院的患者的年龄相关差异，并识别具有临床相关性的炎症、脂质和超声心动图模式以供后续验证。
解释这些发现时应考虑几个局限性。首先，单中心设计本质上限制了外部有效性，可能限制对所研究人群和医疗保健设置之外的泛化能力。其次，尽管年轻队列由连续符合条件的患者组成，但年长对照组是在预设的1:2比例下组装的，而不是通过全面的连续入组，这可能引入选择偏倚并降低代表性。第三，适度的样本量和较少的住院事件数量限制了统计能力，并降低了探索性ROC分析的精度；因此，CRP和LVEF观察到的判别性能应谨慎解释。第四，由于纳入了STEMI和NSTEMI患者，引入了临床异质性。最后，由于分析仅限于指数住院，本研究没有提供关于出院后或长期结局的见解。
7. 结论
这项前瞻性年龄分层研究表明，AMI与各年龄组的特定基线表型相关。年轻患者表现出以吸烟暴露更重、脂蛋白(a)水平更高和PLR更高为特征的明显致动脉粥样硬化表型，同时心室功能相对保留。相比之下，年长患者表现出更大的心肌损伤、更高的NLR和SII值以及更受损的收缩功能。在指数住院期间评估的基线变量中，CRP和LVEF在住院不良临床事件的探索性分析中表现出最高的判别性能。这些发现支持对AMI表现和早期住院风险的年龄知情解释；然而，在更大规模的多中心队列中验证之前，应将其视为描述性和假设生成性。
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