明尼苏达大学儿科研究员阿曼达·卡巴格(Amanda Kabage)在32岁时开始出现不寻常的胃肠道问题。她每天排便超过十次，粪便中含有大量令人担忧的血迹。医生最初认为这只是一种轻微的细菌感染，因此给她开了两种不同抗生素的疗程。
数月过去，症状却日益恶化。这位年轻、健康、健壮的女性突然遭受慢性腹痛折磨，不得不放弃固体食物，体重减轻了20磅(9公斤)。她的头发成簇脱落，缺勤情况也开始引起同事注意。医生尝试了多种药物，但均未见效。
2012年11月，她最终被诊断出感染了一种名为艰难梭菌(Clostridium difficile，简称C. diff)的细菌。虽然这种细菌存在于大多数人的肠道中，但如果失控增殖，它会释放毒素损害肠道并杀死维持器官功能的其他细菌。这种感染通常由强效抗生素引发，这些药物破坏了肠道的健康生态系统。
这是一个常见问题，每年在全球造成数百万感染和数千人死亡。最近的一项评估估计，艰难梭菌的全球负担约为每10万人323例，即全球约2500万例。
由于没有治疗能缓解她的痛苦，卡巴格运用自己的研究技能，查阅科学论文，并在医生的反对下，亲自联系了一位领先的艰难梭菌研究人员，询问是否可以参与他们正在研发的一种实验性疗法的临床试验，该疗法涉及将健康人的肠道微生物移植到患者体内。
2013年9月初，卡巴格接受了被称为粪便微生物移植(FMT)的手术。含有健康微生物混合物的供体粪便被移植到她的肠道中，以替代她受损的微生物群。
"那天晚上，我的肠道里有各种咕噜声，就像我的新微生物正在寻找新家并在我的结肠中安顿下来，"卡巴格说。效果迅速而惊人。经过14个月的痛苦，治疗两周后，卡巴格恢复了正常状态。胃肠道问题完全消失了。
她接受的这种治疗是日益认识到生活在我们体内的微生物在健康中扮演重要但往往被低估的角色的结果。科学研究帮助揭示了我们的整体健康与口腔、鼻腔、呼吸道、肺部、胃部、结肠、性器官和皮肤上繁茂的微生物群落之间的复杂互动。它们帮助我们消化、代谢、产生粘液、润滑并形成抵御可能伤害我们的外来生物的第一道防线。
随着我们对这种复杂而终生关系的理解不断深入，我们利用它造福自身的能力也在增强。这使许多专家希望，我们可能即将迈入一个培育和调整我们的微生物搭便车者以造福自身的医疗保健新时代。
微生物组时代
最好将微生物组视为一个社区城市。它由数万亿的细菌、真菌和病毒邻居组成，它们在我们体内和体表争夺空间。当它们在自己的社区中生活时，也执行着有益于整个身体的角色。健康的微生物群是丰富多样的，我们的饮食到环境的一切都会影响其功能。
但抗生素的过度使用和超加工食品的消费等正在摧毁我们的肠道微生物群，使人们更容易感染艰难梭菌和其他形式的疾病。我们微生物组与健康之间的关系究竟有多重要，现在才逐渐清晰。
或许最重要的一步是认识到我们也可以利用微生物群来帮助我们治疗甚至预防疾病。过去20年中，艰难梭菌高毒力菌株的出现导致病例大幅增加，现在超过20%的病例涉及对抗生素产生耐药性的细菌。这意味着我们对抗这些感染的标准方法——使用抗生素疗程——正变得越来越无效。那些仍然有效的抗生素也因担心引发耐药性而被谨慎使用。
但FMT为对抗艰难梭菌等感染提供了一种替代方案。通过有效恢复肠道中微生物的健康平衡，它使这些细菌能够将艰难梭菌的数量控制在正常范围内。
"可以说过去十年是FMT进入临床实践的十年，"明尼苏达大学微生物组治疗计划的医学主任、FMT领域的先驱亚历山大·科鲁茨(Alexander Khoruts)说。"现在我们正在进入一个在产品开发方面更为严肃的新阶段。这[FMT]本质上只是可能将继续拓展整个医疗治疗前沿的故事中的一个章节。"
古代起源
使用粪便物质进行医疗治疗可以追溯到古埃及人，他们使用人和动物的粪便作为治疗各种疾病的活性成分。但随着现代医学使医生认识到维持无菌环境需要卫生，粪便的使用逐渐被淘汰。直到1958年，一位科罗拉多研究人员才重新激发同事对FMT治疗的兴趣。
"我在1980年代上医学院时曾提到过，学生们有点发笑，"科鲁茨说。直到2008年，科鲁茨才能进行他的第一次FMT，这有助于建立在治疗前后对供体和受体微生物群落进行采样的程序。他能够证明移植的细菌在捐赠者的肠道中停留了一个多月。
随后，他的实验室开发了长期储存冷冻粪便混合物的协议，因此医生不再需要在办公室准备粪便混合物。相反，他们可以依赖预先准备好的样本。标准化流程为更广泛地应用FMT铺平了道路。
患者现在可以通过结肠镜检查、灌肠或口服摄入冷冻粪便材料的小胶囊来接受FMT。
正是科鲁茨在2013年治疗了卡巴格。那一年，在学术界、企业和国际监管机构之间经历了一场监管拉锯战后，FMT在非常严格的规则下被批准用于治疗艰难梭菌，这些规则因国家而异，定义FMT是组织移植还是实验性生物药物。自那以后，它每年在欧洲和美国用于治疗数千名患者(尽管确切数字难以找到)。然而，研究人员认为，它有潜力帮助更多患者。
然而，由于难以获得这些治疗，有些人开始亲自动手……字面意义上的。
2011年，卡罗琳·埃德尔斯坦(Carolyn Edelstein)在她的表弟在浴室里使用室友捐赠的粪便自行进行FMT后，创立了微生物组组织OpenBiome。此类DIY治疗方法有时可能有风险，因为无法知道供体肠道中存在什么，以及它是否与受体肠道匹配。在一次美国医院的临床试验中，发现一种耐药性大肠杆菌被转移到两名患者身上，其中一人随后死亡，这突显了对供体微生物群进行严格测试的必要性。尽管如此，DIY治疗方法仍被广泛报道为一种流行趋势。
埃德尔斯坦的组织创建的是一种"像血库，但用于粪便"的系统。在马萨诸塞州剑桥的一个实验室里，科学家们穿着印有粪便表情符号的实验服，准备液化供体粪便的溶液，并将其储存在大型冷冻机中标记的试管中。将如此多的粪便样本集中在一个地方的优势是，"我们可以比为每位患者单独处理单个供体时更加严格，"埃德尔斯坦说。
经过仔细筛选，来自健康患者的微生物群被冷冻并储存在粪便库中，随时准备进行移植。
OpenBiome已向诊所和医院提供了超过60,000次治疗。但随着监管的持续变化，它现在正在寻求超越粪便移植的方法。
从粪便到药丸
最近，美国食品药品监督管理局(FDA)在六名从粪便库接受粪便移植的患者遭受严重感染后需要住院治疗后，对粪便微生物移植提出了安全担忧。
这只是促使科学家寻找利用微生物组力量的替代方法的原因之一。
OpenBiome为此创建了一家姐妹生物技术公司，继续研究可用于恢复健康肠道生态系统的特定微生物群落。
"我们一直知道会有这个过渡期，我们的目标是说我们关心帮助当今需要帮助的患者，直到该领域能够接过接力棒并提供这些商业替代品，"埃德尔斯坦说。
尽管针对微生物组的药物仍在进行临床试验，因此尚未向公众提供，但许多研究人员预计到2022年底可能会有非处方治疗。然而，这些更可能是从健康患者粪便中提取的微生物胶囊，而不是转移粪便物质。
OpenBiome的姐妹公司Finch Therapeutics目前正在对其名为CP101的药物进行后期临床开发。该药物基本上是从健康人类供体收获的冻干、完整的微生物群落在实验室中筛选后放入胶囊中。另一家公司Rebiotix也在做类似的事情，使用他们的新药RBX2660，包括SERES、Vedanta、Siolta Therapeutics和Servatus在内的其他几家公司也是如此。一家名为Axial Therapeutics的公司希望通过微生物群分析更好地了解微生物与中枢神经系统之间的关系，以期创造新的药物。
所有这些公司都旨在提供比当前FMT解决方案更先进、对患者可能更可口的东西。
"FMT从来就不是打算作为一种治疗方法，"微生物组治疗创新小组(Microbiome Therapeutics Innovation Group)董事会成员拉贾·迪尔(Raja Dhir)说，该小组是由制药和生物技术公司组成的联盟，致力于为微生物组治疗获得监管批准。根据迪尔的说法，移植供体的粪便物质是创建健康生态系统的粗糙工具，但未来将涉及在受控实验室环境中培养的更精心选择的微生物组合。目标是对实际进入患者体内的物质有更多的控制。
"在许多方面，基于微生物的疗法经历与任何寻求FDA批准的疗法相同的过程，"迪尔说。他也是Seed的创始人，Seed是该领域的众多微生物健康公司之一："我认为通过考虑肠道微生物组，我们将提高许多现有治疗方法（如癌症治疗）的疗效。"然而，肠道微生物组在癌症管理中可能扮演的角色仍在由研究人员调查。
但通过微生物组治疗患者可能不像给每个人一颗药丸那么简单。虽然一个人基因组的99.9%看起来与任何其他人的相似，但你肠道中只有10-20%的微生物会被其他人共享。在我们体内发现的微生物种类和变体可能差异很大。人类基因组仅包含23,000个基因，而微生物组整体包含数百万个基因。
在存在如此多变化的情况下个性化治疗是一项艰巨的任务，仍需进行大量研究。
什么是健康的微生物组？
为了推进治疗，科学家需要回答一些存在性问题：什么是健康的微生物组，以及生活方式如何影响它？
全球微生物组保护协会(Global Microbiome Conservancy，GMC)是一个寻找因过度使用抗生素或食用加工食品而被消灭的独特微生物的组织。它希望通过收集生活在偏远地区且未接触工业化社会有害方面的人群样本来编目这些微生物。迄今为止，大多数关于微生物组的研究都是在富裕的西方国家进行的。
"通过将我们的大部分研究集中在工业化国家城市居民的微生物组上，我们不仅错过了微生物组多样性的全部范围，而且还在观察不一定代表健康微生物组应该是什么样的微生物组，"GMC联合创始人马蒂尔德·波耶(Mathilde Poyet)说。她表示，工业化国家城市中心居民的肠道微生物组缺乏许多关键细菌和功能。
每月，她的团队带着"便携式实验室"环游世界，从偏远社区采集粪便微生物组样本。例如，他们与巴基斯坦伊斯兰堡奎德-阿扎姆大学微生物学教授穆罕默德·伊姆兰(Muhammad Imran)合作，从巴基斯坦北部罕萨地区的人群中采集样本。
"我们试图从一个独特的人群中采样，以便保存这些几个世纪以来一直是人类肠道一部分的微生物群，而这些微生物群实际上正在因我们自己的做法而消失，例如从食物中消耗大量抗菌剂，"伊姆兰说。
"巴基斯坦和南亚大部分地区的营养习惯与欧洲和美国大不相同，"伊姆兰补充道，例如他们广泛使用香料和发酵食品。据伊姆兰称，特别是发酵食品鼓励多样化的微生物生态系统，因为它们富含活细菌和酵母。
事实上，饮食对微生物组健康至关重要。
"通过改变饮食，你可以对微生物组做出重大改变，"英国伦敦国王学院遗传流行病学教授蒂姆·斯佩克特(Tim Spector)说。当他开始研究时，他让儿子连续十天每餐都吃快餐，以证明它对肠道微生物组造成的损害。
他推出了Zoe，这是一个肠道健康应用程序，用户通过提供血液和粪便样本以及食物日记，供科学家分析与一系列大规模研究的数据，量化身体及其微生物组对不同食物的反应。结果作为旨在改善用户微生物组的个性化饮食建议返回。
通过这个应用程序，斯佩克特还在进行世界上最大的营养研究计划，以最终回答有关饮食如何影响微生物组的问题。
"我们仍在触及表面，但有些领域已经取得了很大进展，"斯佩克特说。在未来十年或二十年，"我们将真正理解这些微生物的作用、它们的功能、它们产生的化学物质……我们将能够获得可能影响这些社区的不同食物的目录，"他说。
微生物组治疗的未来
"吞下粪便对大多数人来说相当有争议，"丹麦奥胡斯大学临床副教授克里斯蒂安·洛德伯格·哈瓦斯(Christian Lodberg Hvas)说，微生物组治疗创新的新时代至少可以帮助患者摆脱与FMT相关的恶心因素。
他认为，未来我们甚至可能达到可以从有益细菌库中挑选和选择微生物来治疗不同疾病的程度。"靶向微生物群治疗——基本上是活体生物治疗——将会兴起。然后FMT将被放在某个角落，"他说。"但我们甚至不知道我们是否专注于正确的事情。我们对微生物群寄予厚望，其中一些希望是现实的，可能会实现，而许多希望是幻想。"
他说道，谁也不知道我们会发现什么联系。芬兰的研究人员正在研究剖腹产或自然分娩如何影响微生物组。
科学家们还在研究将微生物群移植用于各种疾病的广泛范围，如失眠、帕金森病、HIV、慢性疲劳、多发性硬化症、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和自闭症。
例如，阿曼达·卡巴格(Amanda Kabage)就是那些研究微生物组与艰难梭菌、肠易激综合征和自闭症之间联系的研究人员之一。在2013年自己接受FMT后，她加入了科鲁茨的微生物组治疗实验室。
"当被问及她认为微生物组治疗的未来可能是什么时，她说："我认为这将是影响医学大多数领域的因素。""我真的很高兴有可能通过修复我们的肠道，许多其他事物可能受到潜在影响。"
【全文结束】
