传统上，心房颤动（AF）女性患者被认为比男性具有更高的缺血性中风风险。更深入的分析表明，女性性别作为一种风险修饰因素，仅在老年患者中增加中风风险。此外，与女性性别相关的中风风险在过去几十年中已有所下降。与导致风险升高的机制一样，其下降原因仍不甚明了。
我们假设，与女性性别相关的中风风险下降及其年龄依赖性可能反映了同一现象的两个方面，可能源于队列效应。队列效应指的是同一时期出生的个体因共同经历的暴露因素而产生的健康结果。对于心房颤动女性患者而言，升高的中风风险可能与较早出生的队列相关，而明显的年龄依赖性可能反映了代际差异。这也可能解释了在新诊断心房颤动患者中观察到的中风风险性别差异减弱的现象。因此，我们在一个全国性队列中进行了年龄-时期-队列分析，以探究心房颤动患者中风风险的性别差异是否与患者的出生年份相关。
基于注册的FinACAF研究（芬兰心房颤动抗凝研究）涵盖了芬兰各级医疗机构中所有诊断为心房颤动的患者。本研究在2007年至2018年间建立的、先前用于评估中风风险性别差异的新发心房颤动患者队列中进行。基线变量、随访和中风结局的定义与先前出版物一致。赫尔辛基大学伦理委员会批准了本研究，由于其回顾性注册设计，知情同意被豁免。由于本研究收集数据的敏感性，访问数据集的请求可通过Findata发送给芬兰国家注册机构（
我们采用了标准的年龄-时期-队列方法，应用泊松回归，对年龄、观察日历年和出生年份使用自然样条，并加入性别与出生年份的交互项。该模型考虑了随访期间年龄的增长。计算了按出生年份范围比较女性与男性的中风发病率比。进一步的调整回归包括诊断心房颤动时的糖尿病、高血压、心力衰竭、血脂异常、血管疾病、既往中风或短暂性脑缺血发作以及收入分位数等基线变量，以及口服抗凝剂使用情况（从首次抗凝剂购买开始计算）。
该队列包括229,565名新发心房颤动患者（50.0%为女性；平均出生年份1942年；标准差13.5；范围1902-1998年；诊断时平均年龄72.7岁；标准差13.2，范围20-107岁；中位随访时间3.2年；四分位距1.2-6.2年），其中7.1%经历了中风。女性性别与中风的关联随着出生年份范围的增加而减弱（图）。在1940年以前出生的人群中，女性的中风率显著高于男性，但这种关联在1940-1960年出生年份左右减弱并变得无统计学意义。
心房颤动女性患者的额外中风风险主要在芬兰1940年以前出生的队列中明显，而在后期出生的队列中并不明显。这种队列效应背后的因素可能是多方面的。第二次世界大战及其后续重建时期无疑塑造了1940年以前出生个体的早期生活环境，但其他更广泛的社会和生活方式变化，如生活条件、营养和医疗保健的改变，也可能解释了观察到的队列效应。
通过区分年龄、观察期和出生队列的影响，当前的分析方法表明，传统上归因于心房颤动女性的额外中风风险与早期出生队列相关，而非仅与高龄相关。观察到的世代趋势可能部分解释了先前报道的年龄依赖性和女性性别相关中风风险的下降，因为最近几十年可能反映了新诊断心房颤动患者中后期出生人群比例的增加。这一现象可能对当代心房颤动患者的中风风险分层具有影响，甚至对未来队列的影响可能更大，例如使用非性别CHA₂DS₂-VASc评分（即CHA₂DS₂-VA），正如目前欧洲心脏病学会指南所推荐的那样。
本研究的主要优势包括其独特的全国性覆盖各级医疗机构的心房颤动患者，以及使用经过充分验证且心血管结局诊断准确性高的医院注册表。然而，我们的分析也存在一些注册表回顾性队列研究固有的重要局限性。尽管观察到的现象的根本原因和主要驱动因素值得进一步研究，但我们的发现表明，与女性性别相关的升高中风风险在更近的世代中已不再明显。在其他国家是否存在类似的世代差异，值得进一步研究。
总之，这项全国队列研究的结果表明，传统上与心房颤动女性相关的较高中风率可能与队列效应相关，主要在1940年以前出生的人群中明显。在当代乃至未来的心房颤动患者中，女性性别可能无需再用于中风风险分层和口服抗凝治疗的决策。
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