片段筛选加速药物发现进程
NSLS-II晶体学光束线上的创新技术正在改变制药设计方式
现代医学在改善人类寿命和生活质量方面发挥了重要作用。虽然许多治疗方法看似奇迹，但它们是漫长而严格的研究过程的成果。药物发现是一项特别耗时且成本高昂的活动，充满了复杂的挑战和劳动密集型的反复试验。在许多这类研究中，科学家们会重建蛋白质在原子水平的3D图像，以确定潜在药物分子可能结合的位置和方式。3D图像帮助研发团队设计能够锁定蛋白质并改变其行为的药物。虽然这听起来很简单，但有时就像在没有参考图像的情况下拼拼图，而且每一块合适的拼图都有几块不太合适的额外拼图。然而，当潜在治疗药物确实与临床靶点匹配时，可能会产生改变生活的效果。
为了使这一基本过程更快、更高效且成本更低，美国能源部科学办公室用户设施——布鲁克海文国家实验室的国家同步辐射光源II(NSLS-II)的科学家们正在试点一个新项目，该项目整合了一种名为"基于片段的药物设计"(Fragment-Based Drug Design, FBDD)的尖端筛选技术。利用大分子X射线晶体学(Macromolecular X-ray Crystallography, MX)，FBDD有助于快速、经济高效地识别安全有效的药物候选物。该团队正与其他同事和设施用户合作，希望创建一种有价值的资源来改进药物发现，这将是美国首个公开可用的此类资源。
什么是基于片段的药物设计？
在寻找新药物的过程中，科学家们依靠筛选策略来识别能够附着在疾病过程中特定蛋白质靶点上的药物候选物。多年来，常用方法是测试大量复杂的类药物分子库，看它们是否能强烈结合靶点。这些库可以包含数千甚至数百万种化合物。维护和测试这些大型库会迅速推高筛选成本。
近年来，FBDD作为一种有前景的替代和补充技术获得了关注。这种方法不是使用大分子（通常为500道尔顿或以上，道尔顿是单个碳-12原子质量的1/12），而是从小得多的化学片段（约100-300道尔顿）开始。由于结构更简单，这些片段让科学家能够更彻底地探索化学可能性。即使是一个相对较小的库，研究人员也能筛选出大范围的化学空间，从而找到有希望的起点，常常揭示出大分子可能错过的新的结合方式。
片段最初通常结合较弱，但它们的效率却非常高。由于其尺寸小，它们可以逐步优化为更强、更具选择性的药物候选物。这些蛋白质-片段复合物为设计具有改进特性的治疗药物提供了理想的切入点，最终药物靶点有定制的空间。
NSLS-II的"高度自动化的大分子晶体学(AMX)"光束线的光束线科学家Dale Kreitler表示："片段筛选不仅因其精确找到有意义的命中点而受到重视，还因为它简化了将这些命中点精炼成强效药物的过程。当与MX等强大的结构工具配对时，基于片段的发现不仅识别出良好的起点，还提供了关于片段如何与其蛋白质靶点相互作用的详细见解。"
Kreitler在项目的早期阶段领导该项目。这项工作起源于布鲁克海文国家实验室和石溪大学的种子基金，与石溪大学药理科学教授Markus Seeliger合作。加入团队的还有博士后研究助理Kaylen Meeks和光束线科学家Edwin Lazo，后者带来了他在自动化和机器人技术方面的专业知识，帮助塑造这种创新筛选方法的工作流程。
几乎可以自行运行的实验
该团队正在通过整合机器人、自动化和人工智能(AI)来消除处理样本和收获蛋白质晶体所涉及的许多手工步骤。他们还希望创建一个样本跟踪数据库，该数据库会根据每次实验的结果自动更新，使数据归档和纳入AI模型更加高效。
Lazo表示："MX并不总是像现在这样成熟和自动化。凭借可靠、稳健的自动化工作流程产生高质量数据，找到成功候选化合物的机会增加，同时节省时间和金钱。NSLS-II是美国首批建立工具和专业知识来实现这一目标的设施之一。"
将技术付诸实践测试
现在，X射线晶体学FBDD已在NSLS-II建立，光束线工作人员已开始与NSLS-II用户社区的外部研究小组合作，将这一技术应用于现实世界的研究问题。其中一个项目是在最近一次合作实验后出现的。一个包括Kreitler在内的大型多机构团队在《自然通讯》(Nature Communications)上发表了一项研究，将参与血小板生成的酶Biliverdin IXβ reductase (BLVRB)确定为增加血小板生成的潜在治疗靶点。利用计算机建模，该团队设计并合成了新的小分子，这些小分子选择性地阻断BLVRB。互补技术，如核磁共振波谱和MX，证实了两种不同类型的分子适合酶的活性位点。在AMX光束线上，来自与新抑制剂分子结合的BLVRB晶体的宝贵衍射数据有助于创建这些详细模型。这一发现使团队能够识别和测试一种以新方式帮助身体生成血小板的化合物。
石溪大学医院血液学和肿瘤学医生、医学教授、该研究的合著者Wadie Bahou表示："非常需要开发策略来对抗化疗引起的血小板减少。目前没有FDA批准的药物来治疗这种类型的血小板减少症。通常，如果血小板计数太低，癌症患者必须停止或修改他们的治疗。我们很高兴能参与如此具有临床相关性的研究。"
虽然这项研究没有纳入片段筛选，但它引发了立即的后续实验，将利用FBDD创建更好的起始化合物。反过来，这些可能会更有效地确定有希望的药物候选物。通过从小的结构线索开始构建，而不是一次性测试大而复杂的分子，这些实验会不断发展，变得更加高效和富有成效。
FBDD的另一个应用可能出现在研究人员已经证明化合物具有选择性靶向结合，并确认与靶点结合产生所需的生物反应时。但是，如果他们测试的化合物显示出生物利用度差，他们必须回到绘图板上寻找替代品。片段筛选提供了新的化学起点，科学家可以优化其生物利用度，同时努力保持特异性和生物效应。如果一个系列实现了靶向特异性，研究人员有很大的机会用更好的化合物重复成功。
Kreitler表示："这也是我们正在探索的工作类型。我们计划采用他们提供的BLVRB靶点，并尝试识别他们可以使用的额外起始化合物。这是一个非常有趣的项目和方法。药物发现的成功率 notoriously 低，特别是对小公司而言，但FBDD方法是一种推动进步和提高成功几率的新方式。"
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