主要要点
- 与阿卡替尼和赞布替尼等新一代BTKis相比，第一代伊布替尼显著增加心血管风险，包括心房颤动和高血压。
- 心血管风险缓解策略包括基线评估和密切监测，特别是在合并多种疾病的老年人群中。
- 第二代BTKis降低了但未消除心血管毒性，需要涉及肿瘤学和心脏病学专家的多学科护理模式。
- 对于既往共价BTKi治疗不耐受的患者，非共价BTKi pirtobrutinib显示出前景，心房颤动复发率较低。
Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)已经重塑了慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗格局，但长期使用仍存在显著的心血管(CV)毒性问题。在《欧洲血液学杂志》发表的一篇全面专家意见综述中，心血管肿瘤学和血液学专家评估了最新证据，并概述了降低BTKi治疗相关心血管风险的实用策略，特别是在合并多种疾病和已有心脏病的老年人群中。
第一代伊布替尼已成为CLL治疗的基石，但心血管并发症的风险仍然很大。数据显示，与未经治疗的CLL队列相比，伊布替尼与心血管事件（包括心房颤动(AF)、室性心律失常(VA)、心力衰竭和高血压）的风险增加四倍以上相关。一项针对86,370名接受BTKi治疗患者的药物警戒队列报告显示，伊布替尼的总体心血管事件率为10.2%，阿卡替尼为5.7%，赞布替尼为4.7%（P = .011）。心房颤动的发生率分别为5.1%、2.1%和1.8%。
对98名CLL患者的延长动态监测显示，72%的患者出现了心律失常，包括16%的新发心房颤动和14%的室性心动过速。心房颤动负担≥10%与主要不良心血管事件(MACE)风险增加三倍（HR, 3.12；P = .005）和死亡率（HR, 2.97；P = .007）相关。此外，一项针对1,476名患者的美国分析表明，"尽管两种药物的总体心房颤动发生率相当，但与阿卡替尼相比，赞布替尼在更长的随访间隔中可能表现出晚期心房颤动的增加"，专家们指出。该研究报告了阿卡替尼在9个月、12个月和15个月时的心房颤动发生率分别为3.1%、4.2%和4.0%，而赞布替尼在相同时间点的发生率分别为2.7%、4.2%和6.1%。
高血压也是一个令人担忧的问题。在562名接受伊布替尼治疗的患者中，78.3%在中位30个月的随访期间出现新发或加重的高血压，而17.7%经历了≥3级升高（>160/100 mm Hg）。荟萃分析证实，与对照组相比，风险增加了2.82倍（P < .001）。比较试验报告阿卡替尼的≥3级高血压发生率约为9%，而伊布替尼为23%，而赞布替尼的比率（24%）与伊布替尼相似。
该综述将心房颤动主要归因于脱靶Tec激酶抑制和PI3K–Akt信号传导阻断，这延长了心脏动作电位并触发去极化事件。伊布替尼介导的对HER2依赖性心肌细胞应激通路的干扰可能进一步导致收缩功能障碍和心力衰竭，而内皮一氧化氮抑制则导致高血压。
在各项研究中，伊布替尼治疗患者的猝死率在每100患者年0.49至0.788之间，大约是对照组的两倍。相比之下，阿卡替尼试验的汇总分析（n = 1299）显示，1.2%的患者发生猝死或室性心律失常（每100患者年0.35）。
诸如累积疾病评分量表和CLL合并症指数等有用工具有助于预测总体生存率和无事件生存率，但缺乏对BTKi相关毒性的特异性。构成CLL患者大多数的老年人，由于多种合并症和可能增加心血管风险的多药联用，也面临毒性风险的放大。作者指出，"为了减轻这些风险并优化患者预后，心血管风险分层的整合和多学科护理方法的采用至关重要，尤其是在这一脆弱的患者群体中。"
管理策略集中在彻底的基线评估上，包括对65岁或已知心脏病患者的常规心电图、血压和超声心动图检查，建议在开始BTKi治疗前进行。治疗开始后的前6个月密切监测至关重要，因为大多数严重心脏事件发生较早。非共价BTKi pirtobrutinib对既往共价BTKi治疗不耐受的患者显示出早期前景。早期研究显示，75%因心房颤动而停用既往共价BTKis的患者在使用pirtobrutinib后未再出现复发，因心脏事件而停药的情况很少见（5.2%）。
作者提供了一篇专家意见综述，证明第二代BTKis已经降低但未消除心血管毒性。最终，他们强调，"肿瘤学和心脏病学专家之间的合作对于开发全面的多学科护理模式至关重要。"他们进一步建议在诊断时就开始这种合作，特别是在老年患者或已有心血管疾病的患者中，即使无症状，也要优化预后并尽量减少治疗中断。
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