红细胞分布宽度与血小板比值与急性心肌梗死重症患者院内死亡率的关系：基于MIMIC-IV数据库的回顾性分析 - 心脑血管

摘要

目标我们旨在研究红细胞分布宽度与血小板比值（RPR）与急性心肌梗死（AMI）重症患者院内死亡率之间的关联。

设计回顾性队列研究。

环境数据来自2008年至2019年在波士顿贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Centre）的重症监护病房医学信息集市数据库（Medical Information Mart for Intensive Care database, MIMIC-IV）。

参与者 从MIMIC-IV数据库中纳入5067名AMI患者。

主要和次要结局 院内死亡率。

结果共4034名患者存活，1033名患者死亡。在调整了年龄、体重和种族等混杂因素的多变量回归分析中，RPR与院内死亡率呈正相关（HR 1.91，95% CI 1.42至2.56，p<0.0001）。此外，在调整了额外的混杂因素后，仍观察到明显变化（HR 1.63，95% CI 1.03至2.57，p=0.0357）。在模型2中，与低比值四分位数组相比，高比值四分位数组仍与医院死亡率呈正相关（HR 1.20，95% CI 1.01至1.43），趋势p值为0.0177。亚组分析显示，RPR与院内死亡率之间的关联在不同AMI组中无显著效应修饰（p>0.05）。

结论 RPR是AMI重症患者院内死亡的独立预测因子。

数据可用性声明

数据可根据合理要求提供。本研究用于生成研究结果的数据集可根据合理要求从通讯作者处获取。

引言

急性心肌梗死（AMI）是全球最常见的急性和严重心血管疾病之一。近年来发病率有所上升，且呈现年轻化趋势。它导致心肌缺血和缺氧，威胁生命。AMI患者1年内的死亡风险为4%–12%。由于AMI预后不佳，有必要探索相关的死亡风险因素。

全血细胞计数是临床实践中常用的实验室检查，包括白细胞计数、红细胞计数、血小板计数以及红细胞分布宽度（RDW）等形态学指标。血细胞的测量和形态学参数已被证实对评估各种临床环境中的疾病严重程度和预测结局具有价值。RDW是一个定量参数，表示红细胞体积变化的程度，通常用于血液学中帮助诊断贫血。基于人群的研究表明，RDW独立且直接预测心血管疾病及其他急慢性疾病（如AMI、心力衰竭、肺动脉高压、缺血性卒中、2019冠状病毒病、急性胰腺炎和急性肾损伤）的死亡率。有充分证据表明RDW是预测临床预后的有效参数，可能对临床治疗具有深远意义。

血小板是骨髓巨核细胞细胞质裂解脱落的小型生物活性物质。研究表明，血小板是慢性炎症的标志物，与各种心血管疾病的不良临床结局相关。血小板比值与慢性阻塞性肺疾病、急性主动脉夹层、腹膜透析、血液透析和重症肺炎的关系已在众多研究中得到报道。严重疾病中血小板计数降低是死亡率的预测因子。这表明血小板比值可能作为预测AMI患者预后的工具。

红细胞分布宽度与血小板比值（RPR）是一种新型简单炎症指标，反映炎症严重程度。研究表明，RPR水平与急性肾损伤、脓毒症、严重烧伤和乳腺癌患者的死亡率有显著相关性。据我们所知，仅有少数研究探讨了RPR表达在AMI中的预后效应。因此，我们设计本研究以检验RPR与AMI重症患者院内死亡率之间的关联。

方法

数据来源

我们从医学信息集市重症监护（MIMIC-IV）（V.1.0）数据库获取数据，该数据库包含2008年至2019年间波士顿贝斯以色列女执事医疗中心收治的40000多名重症监护病房（ICU）住院患者。我们完成了美国国立卫生研究院的基于网络的课程并通过考试，该研究已获得麻省理工学院和贝斯以色列女执事医疗中心机构审查委员会批准。其中一位作者完成了协作机构培训计划考试并获得数据提取权限（证书编号：6182750）。

患者和公众参与

本研究中患者和公众未直接参与。

研究人群

AMI的特征是心肌缺血性坏死。在冠状动脉疾病基础上，冠状动脉供血迅速减少或中断导致相应心肌严重持续缺血，引起心肌坏死。我们将搜索限制在成年患者（年龄≥18岁）的AMI患者，定义为ICD-9代码410和ICD-10代码I21。纳入标准如下：（1）首次ICU入院时初始诊断为AMI；（2）年龄≥18岁。排除标准如下：（1）同一住院期间ICU入院时已有AMI；（2）ICU住院时间<24小时；（3）RDW和血小板数据缺失。

变量提取

使用在MIMIC-IV数据库中执行的结构化查询语言获取数据。提取的数据包括人口统计学、临床特征、评分系统、生命体征、实验室参数和药物使用数据。数据从首次入住ICU的患者中提取。本研究的主要终点是AMI重症患者的院内死亡率。

统计分析

根据医院死亡率对所有患者的基本特征进行分层。所有患者的基本特征以连续变量的均值±标准差或中位数或四分位距，以及分类变量的频率和百分比（%）表示。使用t检验（正态分布）或Mann-Whitney U检验检测不同基线特征之间的差异。使用单变量和多变量分析探索影响AMI患者院内死亡率的因素。Cox回归用于确定RPR是否与AMI患者医院死亡率独立相关，结果以HR和95% CI表示。非调整模型中未调整任何协变量。在模型I中，仅调整年龄、体重和种族。在模型II中，调整了年龄、体重、种族、高脂血症、查尔森合并症指数（CCI）评分、冠状动脉旁路移植术（CABG）、尿量、急性生理评分-III（APS-III）、简化急性生理评分-II（SAPS-II）、房颤患者接受抗凝治疗时评估出血风险的最新开发和验证评分系统（HAS-BLED）、肌酐、部分凝血活酶时间（PTT）、肌钙蛋白、华法林、β受体阻滞剂和血管加压素。此外，我们进行了亚组分析以评估RPR对院内死亡率的影响在不同亚组（包括不同AMI组）中是否存在差异。所有分析均使用Free Statistics软件V.1.4进行，p<0.05（双侧）被认为具有统计学意义。

结果

所选患者特征

如图1所示，MIMIC-IV数据库包括382278名患者和523740次住院，其中76540次ICU住院。本研究纳入MIMIC-IV数据库中5067名AMI患者。患者按医院死亡率分层，4034名患者存活，1033名患者死亡。女性3162名，男性1905名，平均年龄为（71.43±13.05）岁。本研究中，3431名患者（67.71%）为白人。表1显示了AMI患者的一般信息。

表1：按医院死亡率分层的患者基线特征

图1：受试者筛选流程图。说明纳入和排除标准的流程图。AMI，急性心肌梗死；ICU，重症监护病房；MIMIC，医学信息集市重症监护；非AMI，非急性心肌梗死。

AMI重症患者院内死亡率的单变量和多变量分析

单变量分析表明，年龄（p<0.0001）、CCI（p=0.0131）、尿量（p<0.0001）、机械通气（p<0.0001）、全身炎症反应（SIRS）评分（p<0.0001）、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分（p<0.0001）、总体焦虑严重程度和损害量表（OASIS）评分（p<0.0001）、APS-III评分（p<0.0001）、HAS-BLED评分（p=0.0032）、心率（p=0.0001）、呼吸频率（p<0.0001）、白细胞计数（p<0.0001）、RDW（p<0.0001）、葡萄糖（p=0.0053）、钙（p<0.01）、阴离子间隙（p<0.0001）、肌酐（p=0.0217）、RDW与总PLT比值（p<0.01）、生命体征和抗凝药物等与医院死亡率相关。多变量分析显示，年龄（p<0.0001）、尿量（p=0.0002）、APS-III评分（p=0.0006）、HAS-BLED评分（p=0.0296）、呼吸频率（p=0.0024）、RDW（p=0.0201）、肌酐（p=0.0211）、肌钙蛋白（p<0.0001）、华法林（p<0.0001）、β受体阻滞剂（p<0.0001）和血管加压素（p<0.0001）是与医院死亡率相关的因素；然而，其他变量未观察到显著差异（表2）。

表2：AMI重症患者医院死亡率影响因素分析

AMI重症患者多回归模型中比值与医院死亡率的关系

Cox比例风险回归模型的结果见表3。在模型1中，调整年龄、体重和种族后，该比值仍与院内死亡率呈正相关（HR 1.91，95% CI 1.42至2.56，p<0.0001）。在模型2中，调整年龄、体重、种族、高脂血症、CCI、CABG、尿量、APS-III、SAPS-II、呼吸频率、体温、HAS-BLED、肌酐、PTT、肌钙蛋白、华法林、β受体阻滞剂、血管加压素后，观察到明显变化（HR 1.63，95% CI 1.03至2.57，p=0.0357）。然后，通过在模型中输入每个比值四分位数的中位值作为连续变量，使用多变量比例风险回归模型进行趋势检验。将比值较低的患者纳入参考组。在模型1中，高四分位数比值与院内死亡率增加风险相关（HR 1.30，95% CI 1.10至1.53）。在模型2中，与低比值四分位数相比，高比值四分位数仍与医院死亡率呈正相关（HR 1.20，95% CI 1.01至1.43），趋势p值为0.0177。

表3：Cox回归模型中RPR比值与医院死亡率的关系

亚组分析

表4显示，在不同AMI组中，RPR与医院死亡率之间的关联无显著效应修饰（p>0.05）。

表4：按分层Cox回归进行的AMI亚组分析

讨论

本研究重点关注RPR与AMI重症患者院内死亡率之间的关联。RPR是一个快速变化的参数，可能对长期死亡率影响较小。因此，本研究仅将院内死亡率作为主要结局。本研究发现，RPR是AMI重症患者院内死亡率的独立预测因子。在调整年龄、体重、种族和其他混杂因素后，较高的RPR仍是院内死亡率的显著预测因子。此外，RPR与不同AMI组之间无显著交互作用，交互作用表明高RPR仍是院内死亡率的显著预测因子。

AMI是全球死亡的主要原因，每年导致近180万人死亡，占欧洲所有死亡的20%。近年来，尽管不断努力改善结局，中国ST段抬高型心肌梗死（STEMI）住院患者人数已增至三倍。然而，与AMI相关的死亡率仍在迅速上升。由于AMI发病率高、预后差，AMI对公共卫生构成严重威胁。斑块破裂或（和）血栓阻塞冠状动脉，导致急性心肌缺血、损伤和坏死，是AMI发病的主要原因。此外，AMI可引起相关血清学变化并激活炎症反应，导致严重的不良心脑血管事件，如左心室收缩功能障碍和心力衰竭。因此，使用血清学指标早期识别高危患者对改善患者结局至关重要。RDW是一种新型炎症相关预测标志物和独立危险因素，在预测心血管疾病严重程度和进展中发挥重要作用。因此，许多临床医生迫切希望研究影响AMI重症患者预后的相关因素。

近年来，AMI风险评估的血清学指标研究取得新进展。多项研究表明，入院时血小板-淋巴细胞比值（PLR）高的STEMI患者院内和长期死亡率翻倍，且PLR对STEMI患者死亡率的预测价值更好。血小板可通过刺激炎症过程等机制促进血栓形成并触发急性冠状动脉事件。Song等人研究表明，AMI患者中低和高血小板计数均与全因死亡率增加风险相关，且这些关联不受调整多种潜在混杂因素的影响。RDW是红细胞体积标准差与平均红细胞体积的比值，可轻松计算。然而，越来越多的研究表明，高RDW也是冠心病、心源性休克和急性肾损伤等多种疾病不良预后的独立预测因子。先前研究表明，RDW值与AMI患者1年全因死亡率增加风险显著相关。RDW反映炎症水平，炎症反应在AMI的发生和发展中起重要作用。先前研究发现，当发生炎症反应时，红细胞增殖和成熟受损，红细胞产生无效，RDW增加。当RDW水平超过14%时，红细胞在微血管中的变形能力下降，导致微循环紊乱。

根据先前研究，RDW和血小板计数的变化反映炎症反应和器官损伤的严重程度，可反映重症患者的预后。炎症反应可能不仅通过初始细胞因子外渗，还通过血液分解产物对病理生理学和临床病程产生直接影响。因此，早期可用的炎症标志物可能为AMI重症患者治疗期间的早期炎症事件提供重要信息。早在2017年，RDW就引起了众多学者的关注。最近一篇文章探讨了全血细胞计数与N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）和心脏肌钙蛋白I（cTnI）在AMI患者中的关系。发现RDW和RDW-CV与入院时和出院前或出院当天的血清NT-proBNP和cTnI水平显著相关。在分析80名AMI患者血液中RDW值与出院后6个月不良心脏事件发生的关系后，结果显示RDW与出院后6个月不良心脏事件风险增加独立相关。血小板在协调全身炎症和免疫反应中发挥重要作用，血小板P-选择素表达和随后的血小板-白细胞聚集体形成上调白细胞促炎功能。与持续全身炎症相关的血小板往往表现出心血管风险。一项来自大型数据库的回顾性观察性研究表明，血小板减少症和住院期间血小板变化与神经重症监护病房患者住院死亡率相关。另一项基于人群的队列研究表明，血小板计数与心血管疾病和死亡率相关。研究表明，RDW和血小板逐渐被临床医生认可并应用于临床实践。

最近的研究证实，RPR是各种疾病中全身炎症反应综合征（SIRS）的有力指标，与疾病不良预后密切相关。Wu等人发现，高RPR与急性肾损伤重症患者死亡率增加显著相关，可能因此成为这些患者预后的新型预测因子。此外，RPR对脓毒症、乳腺癌、严重烧伤和新生儿患者的死亡率也表现出良好的预测能力。同样，我们的研究与先前结果一致。在本研究中，我们发现RPR是AMI重症患者院内死亡率的独立预测因子。我们使用不同AMI组作为分层变量进行亚组分析。交互作用检验无统计学意义，表明高RPR仍是院内死亡率的显著预测因子。研究发现，与其他院内死亡率测量方法相比，RPR是一种廉价且易于获得的临床预测因子。因此，RPR具有良好的临床意义和应用前景，未来将开展相关临床研究。

优势和局限性

本研究有几项优势。首先，纳入5067名患者，RPR对AMI重症患者院内死亡率的影响很少有报道，这丰富了AMI的临床研究。其次，我们调整了额外的混杂因素，提高了结果的可靠性。第三，我们对RPR与院内死亡率之间的关联进行了亚组分析。

这是第一项评估RDW/PLT比值与入住ICU的AMI重症患者死亡风险的队列研究。然而，这是一项回顾性研究，没有长期随访。因此，可能未考虑影响AMI患者住院死亡风险的某些因素；因此，结果可能存在偏倚。此外，本研究数据来自mimic数据库，可能缺少一些可能影响结果的数据，这略微抵消了结果，我们期待未来的临床实践。