摘要
背景：脑血管储备功能衰竭是缺血易感性的基本决定因素，然而血管平滑肌功能障碍如何损害储备功能并使大脑易受损伤的机制尚未完全明确。因此，本研究测试了致病性平滑肌突变是否会产生基础性的脑血管储备功能衰竭，足以使大脑对低灌注变得脆弱，即使在没有固定动脉闭塞的情况下也是如此。
方法：我们在具有ACTA2相关多系统平滑肌功能障碍综合征的基因定义小鼠模型中研究了脑血管结构、血流动力学和储备功能，该模型携带全身性或脑部限制性表达的突变等位基因。使用磁共振血管造影和墨水血管造影评估脑动脉形态。通过免疫组织化学和增殖试验评估血管平滑肌表型。在血管活性挑战和受控低血压期间，采用股动脉导管插入术和激光散斑血流测量法同步测量血压反应性和脑血流量（CBF）。使用单侧颈总动脉闭塞测试脑血管应激反应。通过组织学、静息状态功能连接成像和行为测试评估下游脑效应。
结果：受损的平滑肌收缩能力导致主要脑动脉的校正和狭窄、收缩标志物下调以及血管细胞增殖增加。这些结构变化产生了一种独特的生理表型：突变小鼠表现出减弱的血管反应性、降低的自发血管动力学活动，以及在广泛的动脉压力范围内血压-CBF关系的向下偏移，这与脑血管储备功能的丧失一致。因此，基础CBF降低，并且在低血压或急性血管应激期间无法维持。在颈动脉闭塞期间，突变小鼠显示出受损的代偿性灌注、更大的生理不稳定性以及更差的行为结果。慢性储备功能衰竭与白质损失、神经元密度降低、大规模功能连接中断以及运动、焦虑相关行为和工作记忆的缺陷同时发生。
结论：由ACTA2突变引起的致病性平滑肌功能障碍会导致脑血管储备功能的基础性衰竭，使大脑易受低灌注和应激诱导的缺血性损伤。这些发现确立了脑血管储备功能衰竭作为连接血管功能障碍与终末器官脑损伤的核心生理机制，并确定储备功能的保持是低血压倾向血管疾病中大脑健康的一个关键、可能可操作的决定因素。
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