免疫疗法通过训练免疫系统识别和摧毁肿瘤，已经彻底改变了癌症治疗。对许多患者而言，它能有效缩小肿瘤并使癌症进入缓解期——一种癌症无法检测到的状态。但在某些情况下，这种缓解是短暂的，癌症可能会以更强的耐药性复发。
芝加哥大学研究人员最近发现，一小群被称为肿瘤起始干细胞(tSCs)的癌细胞会劫持附近的中性粒细胞，将它们从攻击者转变为保护者，以抵御被免疫疗法激活的免疫系统的攻击。
发表在《Cancer Cell》杂志上的这些发现，不仅解释了免疫疗法治疗失败的一个主要原因，还为未来治疗提供了指导：将免疫疗法与阿司匹林等常见止痛药结合使用，可能预防癌症复发。
"肿瘤起始干细胞就像水果内部的种子，被中性粒细胞的保护层覆盖，"芝加哥大学Ben May癌症研究系副教授、该研究资深作者苗宇轩博士说，"免疫疗法摧毁了水果，但种子仍受到保护并最终使肿瘤再生；我们的研究表明如何可能暴露它。"
癌症核心周围的保护屏障
作为免疫系统的第一响应者，中性粒细胞通常是肿瘤中最丰富的免疫细胞。在癌症早期发展阶段，它们往往会抑制免疫反应，帮助肿瘤生长。但在免疫疗法期间，许多中性粒细胞会转换角色成为抗肿瘤剂，特别是在干扰素——增强抗肿瘤活性的免疫信号——的影响下。
然而，苗实验室的研究人员使用单细胞RNA测序和空间转录组学等先进工具发现，并非所有中性粒细胞都会从促肿瘤转变为抗肿瘤剂。位于肿瘤起始干细胞附近的一小部分中性粒细胞对免疫疗法仍保持抵抗。这些中性粒细胞没有激活来对抗癌症，反而变得更加抑制性，积极阻止T细胞进入肿瘤。
"我们惊讶地发现肿瘤微环境中存在两种不同的中性粒细胞群体，以及它们对免疫疗法治疗的不同反应，"苗实验室的研究科学家、该研究第一作者郭伟杰博士说。
研究人员发现，肿瘤起始干细胞(tSCs)释放一种称为花生四烯酸的脂肪分子，该分子被运输到中性粒细胞并转化为前列腺素E2(PGE2)——一种众所周知的免疫抑制信号。这个过程阻断了中性粒细胞对干扰素的反应能力，而干扰素通常是将它们重编程为抗癌战士的免疫触发器。
"这是癌症干细胞通过重编程周围免疫细胞来创建自己的保护性微环境，将潜在的战士转变为保镖的一个惊人例子，"苗说。
时机至关重要
花生四烯酸通过一种称为环氧合酶(COX)的酶转化为PGE2——这也是阿司匹林和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)所针对的同一酶。苗和他的团队假设，使用COX抑制剂可以阻断肿瘤起始干细胞和中性粒细胞之间的免疫抑制联系。
他们在患有皮肤和头颈鳞状细胞癌的小鼠身上测试了这一想法——这些癌症已知含有肿瘤干细胞并对免疫疗法有反应。当他们单独使用阿司匹林或免疫疗法治疗小鼠时，肿瘤并未完全消失。但当两种治疗方法结合使用时，肿瘤被彻底消除。
组合疗法要成功，时机也至关重要。由于中性粒细胞不断在肿瘤环境中循环进出，研究团队发现，在免疫疗法之前给予COX抑制剂可以预先使进入的中性粒细胞更具反应性——确保它们不会被前列腺素信号"预先编程"。
"中性粒细胞不会简单地从坏变好；当干扰素信号到达时，前列腺素信号必须关闭，"苗说，"这就是为什么治疗的顺序和时机很重要。"
对未来癌症治疗的意义
与通过抑制炎症来维持组织健康的正常组织干细胞一样，癌症干细胞也利用这一机制来避免被破坏。该研究增加了越来越多的证据，表明肿瘤干细胞如何利用身体自身的系统进行自我保护。
"我们认为免疫调节是干细胞中一个深度保守的程序，但在肿瘤中，这个程序被劫持以促进复发，"苗说。
这些发现为一类新的联合疗法打开了大门，这些疗法可能提高当前免疫疗法的效果，并有可能延长缓解期或预防由肿瘤干细胞驱动的癌症复发。
"这些是我们已经拥有的FDA批准药物，如果我们能以正确的方式、在正确的时间应用它们，我们可能能够让免疫疗法工作得更好、更持久，"苗说。
未来的研究将专注于识别阻断癌症起始干细胞和中性粒细胞之间相互作用的其他机制，目标是开发改进的癌症治疗方法。该团队还对检查其他类型肿瘤（尤其是难以治疗的肿瘤）中是否存在类似相互作用感兴趣。
更多信息： 郭伟杰等，肿瘤起始干细胞微调中性粒细胞的可塑性以塑造保护性生态位，《Cancer Cell》(2025)。DOI: 10.1016/j.ccell.2025.11.001
期刊信息： 《Cancer Cell》
由芝加哥大学医学中心提供
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