多年来，露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧痛被一位又一位医生误诊或忽视。她在急诊室恳求进行最后一次检查，从而挽救了自己的生命——当时医护人员正准备再次让她无果而归。
那次绝望的检查发现这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首是什么？她的免疫系统一直在攻击自己的身体，而没有人发现这一点。
"我只希望患者能够有一种更好的方式获得诊断，而不用经历所有的痛苦、忽视和被质疑的感觉，"她说。
威尔逊患有狼疮，因其症状多样而被称为"千面疾病"——她的经历展示了免疫系统的阴暗面。狼疮是影响高达5000万美国人和全球数百万人的自身免疫疾病之一——难以治疗、日益普遍，也是医学界最大的谜团之一。
如今，科学家们正在利用癌症研究和新冠疫情的发现，解码这些致残性疾病的生物学基础。他们正在揭示导致不同自身免疫疾病的途径以及看似无关的疾病之间的联系——希望能够针对病因，而不仅仅是症状。
这是一项艰巨的任务。这种"友军火力"会在多发性硬化症中破坏神经，在类风湿关节炎中引起关节发炎，在干燥综合征中使眼睛和嘴巴干燥，在1型糖尿病中破坏胰岛素产生，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在狼疮中，它可能导致全身性的混乱。
名单还在继续：美国国立卫生研究院(NIH)的最新统计列出了140种自身免疫疾病，许多非常罕见，但总体上是慢性疾病的首要原因之一，而且往往是隐形的。
"你看起来很正常。人们看到你，不会认为你患有这种可怕的疾病，"43岁的威尔逊说道。她一边与疾病共存，一边志愿帮助公众甚至医生了解狼疮患者的生活。
尽管仍有大量知识需要学习，但最近的进展让一些专家大胆猜测，至少某些疾病的治愈或预防方法可能越来越近。
在数十项临床试验中，科学家们正在利用患者自身的免疫细胞来清除那些加剧狼疮和越来越多其他疾病的失控细胞。这被称为CAR-T疗法，这些"活体药物"的早期结果令人鼓舞。研究人员上个月表示，2021年3月在德国治疗的第一位狼疮患者至今仍处于无药物缓解状态。
一种名为teplizumab的药物可以推迟注定会患病的人的1型糖尿病症状发作，为他们在需要胰岛素之前赢得一些时间。引用这一"诱人的证据"，NIH新的五年自身免疫研究计划——如果获得资金——敦促在其他潜伏的疾病中寻找类似的干预窗口。
"这可能是我们在自身免疫领域有史以来最令人兴奋的时刻，"纽约大学朗格尼健康中心的风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士说。
内在问题
你的免疫系统有多种重叠的方式来检测和攻击细菌、病毒或其他有害物质。这包括教导关键的"士兵"——T细胞和产生抗体的B细胞——如何区分外来物质和"自己"。
这是一种精细的平衡行为，特别是考虑到细菌有时会适应类似人体分子的特征，从而混淆并偷偷通过免疫防御。虽然免疫系统有内置的安全措施来遏制任何行为异常的细胞，但当系统失衡时，自身免疫疾病就会发生。
涉及不同免疫功能的众多基因会使人们容易患上常见的自身免疫疾病。这意味着如果一个家庭成员生病，其他人可能面临更高的风险。这些基因可能包括曾经保护我们祖先免受黑死病等远古威胁的变体，但今天可能转化为过度活跃的免疫系统。
但NIH国家关节炎与肌肉骨骼皮肤疾病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士说："基因并非万能。"
研究表明，如果一个同卵双胞胎患上自身免疫疾病，另一个不一定生病。触发免疫反应的非遗传因素发挥着重要作用，例如感染、某些药物、吸烟、污染物。在狼疮中，即使是严重的晒伤也可能是诱因。
"在某个时刻，会有第二次或第三次打击，免疫系统会说，'够了，我无法再处理这些伤害了'，"负责系统性自身免疫研究的卡普兰说道。
女性比男性更容易患上自身免疫疾病，可能是由于雌激素或额外的X染色体。这在狼疮中尤为明显；女性占病例的90%，通常是像威尔逊这样的年轻女性。
昏厥和全身皮疹在她20多岁时开始，并随着两次怀孕而加剧。带着年幼的孩子，她看过各种医生，治疗发烧、肿胀、关节和背部疼痛，直到那次命运般的急诊室访问，她要求进行尿液检查。
数月艰苦的治疗挽救了她的肾脏。但十多年后，这位马萨诸塞州利特尔顿的女性仍然每天承受着狼疮带来的疼痛。严重的疲劳和脑雾——难以集中注意力、短期回忆和多任务处理——时好时坏。
近年来疗法有所改进，从高剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，到包括针对特定分子的额外选择。威尔逊每月接受一次针对狼疮的静脉注射治疗，并服用约六种日常药物来平息她过度活跃的免疫系统和相关症状。
更糟的是所谓的"发作"，症状会突然且明显恶化。对威尔逊来说，它们带来突发高烧、肿胀得无法行走的双腿、更剧烈的疼痛，持续数天到一周。这些症状影响她在医学实验室的工作以及与丈夫、青少年儿子和大学年龄女儿相处的时间。
"生活并不糟糕，只是今天不好，"她告诉自己度过难关。
NIH科学家卡普兰对这种日常挣扎有一个生物学解释：在感冒或流感期间引起疼痛和疲劳的相同炎症蛋白，会持续流经狼疮等系统性自身免疫疾病患者的体内。
追踪根本原因
"这些是我的宝贝，"NIH卡普兰实验室的研究员贾斯汀·黄博士在仔细检查培养箱中的细胞时说道。
黄正在做一件在许多实验室中都不常见的棘手事情：他正在培养中性粒细胞，这是人体中最常见的白细胞。
它们是第一响应者，会迅速赶到受伤或感染部位，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
怎么回事？某些类型的中性粒细胞会喷出内部物质，形成类似蜘蛛网的粘性结构，用来捕捉和杀死细菌。中性粒细胞在此过程中死亡。
但卡普兰说，狼疮和其他一些疾病的患者体内存在异常的中性粒细胞，会形成过多的网状结构。她的团队正在研究其他免疫防御是否会错误地将这些残留物视为外来物质，从而引发连锁反应。
"我们认为这是一个基本的初始过程，"卡普兰说。"我们正在试图找出它为什么会发生，为什么在女性中更常见，以及我们能否制定策略来阻止这种情况，而不损害我们抵御感染的能力。"
另一个共同特征：患有许多自身免疫疾病的患者，尤其是女性，往往在异常年轻的年龄遭受心脏病发作和中风。卡普兰的研究表明，这些恰当地命名为NETS（中性粒细胞胞外陷阱）的结构可能是关键——它们通过损害血管并促使动脉硬化（通常在老年人中见到）而起作用。
但中性粒细胞在体外存活时间不长，从狼疮患者血液中测试成熟的中性粒细胞无法显示它们如何出错——这可能是黄的"宝贝中性粒细胞"可以帮助解决的问题。
区分患者差异
无论是什么触发的，狼疮的症状变化多端，治疗可以让一些患者无症状，但对其他人却无效。
这表明"狼疮不是一种单一的疾病，"卡普兰说。"我们所说的狼疮可能代表了许多具有某些共同因素的不同疾病。"
如何对狼疮进行亚型分类还不清楚。但另一种疾病，类风湿关节炎，可能提供线索。类风湿关节炎最为人所知的是手指疼痛变形，但它可以攻击任何关节甚至某些器官，有时会使肺部留下疤痕。
与狼疮一样，类风湿关节炎的治疗是试验和错误的，科学家们正在探索不同的潜在因素来解释原因。在一项研究中，一个国际团队使用患者关节组织的微小样本，根据细胞模式、它们如何聚集及其活性，确定了六种类风湿关节炎的炎症亚型。
"这改变了我们对疾病的思考方式，"共同作者之一、西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼说。他说，现在研究人员正在比较患者开始新药前后关节组织中的细胞，以了解它们是否可以帮助指导治疗选择。
与狼疮共存
威尔逊学会在户外涂防晒霜和戴大帽子，并学会如何节省体力，希望避免发作。当她的孩子们足够大可以上学时，她也重返校园，获得了学位，从事实验室研究和数据科学工作——并更好地了解了自己的疾病和治疗方法。
有一天，她当时的风湿病医生问她是否愿意回答一些医学生的提问。威尔逊记得，许多人知道"教科书上狼疮的样子"，但不了解患者的视角。
"我 realized，天哪，我需要开始谈论这件事。"
现在的情况是：去年二月的一个晚上，威尔逊紧张而兴奋地终于见到了她线上狼疮支持小组的一些成员。在UMass Chan医学院，威尔逊拥抱了两名女性和两名男性。他们分享了症状和治疗方法——以及亲戚善意地劝他们多睡觉来对抗狼疮疲劳（但休息无法克服）的遗憾故事。
一个月后，威尔逊前往华盛顿参加由狼疮研究联盟组织的会议，在那里她敦促科学家和制药公司研究人员注意患者对日常生活中变化（例如新疗法是否有助于脑雾）的报告。
"衡量身体症状和血液标志物的药物研究只捕捉到故事的一半，"她说。"如果一种治疗能让我思路清晰，参与我的生活，成为我知道自己在这一切之下是的那个人，那么这与减轻炎症同样重要。"
虽然她的医生目前还不推荐实验性治疗，但威尔逊最近加入了狼疮里程碑研究，该研究将跟踪3500名患者的生物样本，以更好地了解疾病变异。每次发作时，威尔逊都会刺破手指分享血液样本。
"对我来说，成为患者发言人也很重要，因为我想到了自己一开始有多孤独，"威尔逊说。很长一段时间，"我从不想谈论它。尤其是我的孩子们，我希望他们知道我会没事的。所以你涂上化妆品、口红和三种色调的眼部修正剂，然后继续前进。"
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