小细胞肺癌，嗜铬粒蛋白免疫染色。图片来源：Yale Rosen – CC BY-SA 2.0 via Wikimedia Commons。纽约大学朗格尼医学中心研究人员表示，一种阻断关键蛋白的实验性药物可触发肺癌细胞的自毁过程，并显著减缓小鼠肿瘤生长，该发现于11月5日发表在《自然》杂志上。
研究团队报告称，抑制铁死亡抑制蛋白1（FSP1）可释放铁死亡过程——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡机制，并在肺腺癌小鼠模型中将肿瘤生长减缓高达80%，肺腺癌是非吸烟者中最常见的肺癌类型。研究还发现，使用名为icFSP1的FSP1抑制剂治疗，可将携带肿瘤小鼠的生存率提升至接近FSP1基因被删除时的水平。
“这是首次测试阻断铁死亡抑制的药物，突显了该过程对癌细胞存活的重要性，并为新治疗策略铺平了道路，”高级作者、纽约大学格罗斯曼医学院病理学副教授Thales Papagiannakopoulos博士表示。
肺癌患者的新型临床疗法
铁死亡是由活性氧积累导致细胞膜脂质损伤而引起的。正常细胞和癌细胞使用谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和FSP1等酶来防止致命的脂质过氧化。纽约大学团队发现，肺肿瘤在体内高度依赖FSP1，而阻断FSP1允许氧化损伤累积并杀死癌细胞。
在基因工程小鼠中，肿瘤特异性删除FSP1基因显著增加了癌细胞死亡并产生了明显更小的肿瘤。研究人员在多种临床前模型中展示了类似结果，包括人源细胞系异种移植和患者来源的异种移植，表明该效应不限于单一遗传背景或肿瘤谱系。主要作者、Papagiannakopoulos实验室的医学博士/博士生Katherine Wu表示，这项工作将FSP1定位为一个有前景的治疗靶点。“我们的目标是将这些发现从实验室转化为癌症患者的新型临床疗法，”她说。
图1：Gpx4缺失触发肺肿瘤中的铁死亡。图片来源：Wu, K., Vaughan, A.J., Bossowski, J.P. et al. Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer. Nature (2025). – CC BY-NC-ND 4.0
论文描述了一系列互补实验，将FSP1缺失与肿瘤中氧化磷脂增加联系起来，并证明通过删除脂质整合酶ACSL4的基因、饮食补充维生素E或使用自由基捕获抗氧化剂LIP1治疗来恢复抗氧化防御，可挽救肿瘤生长。这些挽救实验支持了铁死亡（而非其他形式的细胞死亡）是FSP1抑制所见肿瘤抑制的基础这一结论。
需要进一步研究
研究人员还将FSP1与更知名的铁死亡调节剂GPX4进行了比较。作者指出，GPX4在许多正常组织中必不可少，生殖系Gpx4缺失与生命不相容，这引发了对GPX4靶向疗法的安全担忧。相比之下，Fsp1基因敲除小鼠可存活，研究显示人类肺腺癌中FSP1表达升高与更晚期疾病和更差生存率相关，使FSP1成为潜在更选择性和更安全的靶点。
为了测试可药物化方法，团队使用了icFSP1，一种新开发的具有体内稳定性的抑制剂。在表达人类FSP1的小鼠肿瘤杂交模型中，icFSP1治疗减缓了肿瘤生长并延长了总体生存期。同时给予阻断脂质过氧化的LIP1，消除了icFSP1的抗肿瘤益处，支持了该药物通过在肿瘤细胞中诱导铁死亡发挥作用的观点。
图2：Fsp1基因敲除强有力地抑制肺肿瘤发生。图片来源：Wu, K., Vaughan, A.J., Bossowski, J.P. et al. Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer. Nature (2025). – CC BY-NC-ND 4.0
作者警告称，大多数数据为临床前研究，需要进一步工作来优化FSP1抑制剂并评估安全性。纽约大学朗格尼编辑指出，该研究由Sadie Harley编辑，并由Robert Egan审阅。研究人员表示，肺癌是全球癌症死亡的首要原因，肺腺癌约占非吸烟者病例的40%。该研究作者建议，未来研究将寻求改进FSP1抑制剂，并测试铁死亡诱导是否对其他实体瘤（包括胰腺癌）有效。
【全文结束】
