通过一项由德克萨斯大学西南医学中心开发的遗传技术，研究人员能够强制细胞清除自身线粒体，从而获得了关于这些关键细胞器功能的新见解。这项研究发表在《Cell》杂志上，不仅加深了对线粒体在细胞功能和进化中作用的基本认识，还可能为治疗如Leigh综合征和Kearns-Sayre综合征等线粒体疾病提供新的方向，这些疾病可能影响多个器官系统。
“我们的新工具使我们能够研究线粒体数量和线粒体基因组变化如何影响细胞和生物体，”UT西南大学分子生物学副教授吴君（Jun Wu, Ph.D.）表示。吴君与曾在吴实验室攻读博士学位、目前在加州大学伯克利分校担任博士后研究员的Daniel Schmitz共同领导了这项研究。
线粒体是存在于大多数真核生物细胞中的细胞器，包括动物、植物和真菌，它们的细胞含有膜包裹的细胞核和其他膜结合细胞器。线粒体拥有自己的遗传物质，并且仅通过母系遗传。科学家认为，线粒体起源于原核细胞——即没有膜结合细胞器的细胞——入侵了祖先的真核细胞，并与其形成了共生关系。
研究人员长期以来都知道这些细胞器作为细胞的“能量工厂”，负责生成为所有细胞活动提供动力的三磷酸腺苷（ATP）。然而，最近的研究表明，线粒体在调节细胞死亡、干细胞分化、分子信号传导、衰老和发育时间等方面也起着直接作用。
尽管线粒体似乎通过与细胞核DNA的“对话”执行许多这些功能，但其具体机制以及如果这种“对话”停止会发生什么仍不清楚。
为了回答这些问题，吴君博士、Schmitz博士及其同事利用了一种名为线粒体自噬（mitophagy）的通路，细胞通常用它来清除老旧或受损的线粒体。通过基因工程，研究人员强制细胞降解其所有线粒体——这一过程被称为“强制线粒体自噬”（enforced mitophagy）。
研究人员将这一过程应用于人类多能干细胞（hPSCs），这是一种通常在发育早期形成的细胞，能够分化成其他类型的细胞。虽然这种改变导致细胞停止分裂，但研究人员意外发现，线粒体被清除的细胞在培养皿中最多可存活五天。他们在不同类型的鼠类干细胞和携带致病性线粒体DNA突变的hPSCs中也得到了类似结果，这表明强制线粒体自噬可以成为一种跨物种和细胞类型清除线粒体的有效工具。
为了确定去除线粒体对hPSCs的影响，研究人员评估了细胞核基因表达情况。他们发现有788个基因活性降低，1,696个基因活性增强。受影响基因的分析显示，hPSCs似乎保留了分化成其他细胞类型的能力，并且能够部分补偿线粒体缺失的影响，由细胞核基因编码的蛋白质接管了能量生产和其他通常由线粒体执行的功能。
为了进一步理解线粒体与细胞核之间的“对话”，研究人员将hPSCs与人类最亲近的灵长类动物——包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和红毛猩猩——的多能干细胞（PSCs）融合，形成具有两个细胞核基因组和两套线粒体（分别来自两种物种）的“复合”细胞。这些复合细胞选择性地清除了所有非人类灵长类动物的线粒体，仅保留了人类线粒体。
接下来，研究人员利用强制线粒体自噬技术，制造出不含人类线粒体的hPSCs，并将它们与非人类灵长类动物的PSCs融合，再次形成携带两个物种细胞核基因组但仅含非人类线粒体的细胞。对这些含有不同线粒体来源的复合细胞的分析表明，尽管经历了数百万年的进化分离，线粒体在很大程度上可以互换使用，仅在复合细胞核内引起微小的基因表达差异。
有趣的是，在含有不同线粒体的人类和非人类细胞之间，基因活性差异主要与大脑发育或神经系统疾病相关。这引发了线粒体可能在人类与我们最亲近的灵长类动物之间的大脑差异中发挥作用的可能性。然而，吴君指出，要更好地理解这些差异，还需要更多的研究，特别是对由这些复合PSCs生成的神经元进行比较分析。
最后，研究人员研究了线粒体耗尽如何影响整个生物体的发育。他们使用了一种基因编码版本的强制线粒体自噬技术，减少小鼠胚胎中的线粒体含量，然后将其植入代孕母鼠体内发育。线粒体缺失超过65%的胚胎未能在代孕母鼠子宫中着床。然而，线粒体缺失约三分之一的胚胎则出现了发育延迟，但在受精后第12.5天恢复到了正常的线粒体数量并赶上正常的发育时间线。
研究人员表示，这些结果为研究线粒体在细胞功能、组织和器官发育、衰老和物种进化中的不同作用提供了新的研究起点。他们计划继续利用强制线粒体自噬方法，在多种情境下深入研究这些细胞器的作用。
参考文献： Schmitz DA, Oura S, Li L, et al. Unraveling mitochondrial influence on mammalian pluripotency via enforced mitophagy. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.05.020
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