通过使用德克萨斯大学西南医学中心开发的一种遗传技术，迫使细胞清除自身的线粒体，研究人员正在获得关于这些关键细胞器功能的新见解。这项研究发表在《Cell》杂志上，它增加了我们对线粒体在细胞和进化中作用的基本知识，并可能最终为线粒体疾病（如Leigh综合征和Kearns-Sayre综合征）患者带来新的治疗方法，这些疾病可能影响多个器官系统。
“我们的新工具使我们能够研究线粒体数量和线粒体基因组变化如何影响细胞和生物体，”德克萨斯大学西南医学中心分子生物学副教授吴君（Jun Wu）博士说道。吴博士与该研究的共同领导作者、吴实验室前研究生丹尼尔·施密茨（Daniel Schmitz）博士共同完成了这项研究，后者目前是加州大学伯克利分校的博士后研究员。
线粒体是大多数真核生物细胞中发现的细胞器，包括动物、植物和真菌，它们的细胞含有膜结合的细胞核和其他膜结合细胞器。线粒体拥有自己的遗传物质，仅通过物种的雌性遗传。人们认为线粒体起源于原核细胞——缺乏膜结合细胞器的细胞——并入侵了祖先的真核细胞，与它们形成了共生关系。
研究人员长期以来知道这些细胞器是细胞的“动力工厂”，生成为所有细胞活动提供能量的三磷酸腺苷分子。然而，最近的研究表明线粒体在调节细胞死亡、干细胞分化为其他细胞类型、传递分子信号、衰老和发育时间方面也起着直接作用。
尽管线粒体似乎通过与细胞核DNA的“对话”执行许多这些功能，但它们如何执行这一功能——以及如果这种对话停止会发生什么——一直未知。
为了解答这些问题，吴博士、施密茨博士及其同事利用了一种称为线粒体自噬的通路，细胞通常使用这种通路来处理老化或受损的线粒体。通过基因工程，研究人员迫使细胞降解其所有线粒体——这一过程被称为“强制线粒体自噬”。
研究人员在人类多能干细胞（hPSCs）中使用了这一过程，这是一种通常在发育早期形成的细胞类型，可以分化为其他细胞类型。虽然这种改变导致细胞停止分裂，但研究人员意外发现，缺乏线粒体的细胞可以在培养皿中存活长达五天。他们在不同类型的鼠类干细胞和携带致病线粒体DNA突变的hPSCs中得到了类似的结果，这表明强制线粒体自噬可以作为一种有效的工具，在不同物种和细胞类型中耗尽线粒体。
为了确定去除线粒体对hPSCs的影响，研究人员评估了核基因表达。他们发现有788个基因活性降低，1696个基因活性增加。受影响基因的分析显示，hPSCs似乎保留了形成其他细胞类型的能力，并且它们可以部分补偿线粒体的缺失，由核基因编码的蛋白质接管能量生产和其他通常由缺失细胞器执行的功能。
为了更好地理解线粒体与细胞核之间的对话，研究人员将hPSCs与人类最亲近的灵长类亲属——包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和红毛猩猩——的多能干细胞（PSCs）融合。这形成了具有两个细胞核基因组和两套线粒体的“复合”细胞，一套来自每个物种。这些复合细胞选择性地去除了所有非人类灵长类动物的线粒体，只留下人类线粒体。
接下来，使用强制线粒体自噬技术，科学家们创造了不含人类线粒体的hPSCs，并将它们与非人类灵长类动物的PSCs融合，再次创建出携带两个物种细胞核基因组但只有非人类线粒体的细胞。对含有人类或非人类线粒体的复合细胞的分析表明，尽管经历了数百万年的进化分离，线粒体在很大程度上是可以互换的，仅在复合细胞核中引起基因表达的细微差异。
有趣的是，那些在含有人类和非人类线粒体的细胞中活动不同的基因大多与大脑发育或神经系统疾病有关。这表明线粒体可能在人类与我们最亲近的灵长类亲戚之间的大脑差异中发挥作用。然而，吴博士表示，还需要更多研究——特别是比较这些复合PSCs制成的神经元的研究——以更好地理解这些差异。
最后，研究人员研究了耗尽线粒体如何影响整个生物体的发育。他们使用了一种基因编码版本的强制线粒体自噬技术，减少小鼠胚胎中的线粒体数量，然后将它们植入代孕母鼠体内发育。缺失超过65%线粒体的胚胎无法在代孕母鼠子宫中着床。然而，那些缺失约三分之一线粒体的胚胎经历了发育延迟，但在受精后12.5天恢复到正常的线粒体数量，并赶上正常的发育时间表。
研究人员表示，这些结果为研究线粒体在细胞功能、组织和器官发育、衰老和物种进化中的不同作用的新研究方向提供了起点。他们计划继续使用强制线粒体自噬技术在多种情况下研究这些细胞器。
参考文献： Schmitz DA, Oura S, Li L, et al. Unraveling mitochondrial influence on mammalian pluripotency via enforced mitophagy. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.05.020
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