科学家们发现，肠道微生物可能蕴藏着治疗炎症性肠病、帕金森病等疾病的秘密。现在，他们需要从地球上最偏远、未工业化地区生活的人群中获取样本。这一过程充满挑战，原因众多。
在阿根廷圣马科斯西耶拉斯附近一个孤立社区居民提供的粪便样本中，培养皿内生长出细菌菌落（呈现为深色斑点）。这是全球微生物组保护联盟（GMbC）的众多培养皿之一，该联盟旨在全球范围内收集和保存微生物多样性。
2025年12月17日
第一批巴瑶族志愿者于上午11点左右乘独木舟抵达，聚集在摇摇欲坠的木质阳台周围，阳台外是苏禄海碧绿的广阔水域。他们是勇敢的志愿者。在前一周，消息已传遍这个约有200名成人和儿童的定居点——他们生活在距离婆罗洲东北部小岛马布勒不远处的海上棚屋和木屋中：一支外来团队即将到访，带来一个不同寻常的提议。
数个世纪以来，巴瑶劳特人——这个主要没有国籍的土著群体有时被称为海上游牧民族——一直过着水上漂泊的生活，用鱼叉猎捕金枪鱼，潜水采集蜘蛛螺、鲍鱼和海参，并用大米和香兰叶制成的冷却粉末涂抹面部。近年来，科学家们对他们产生了兴趣，因为他们的脾脏异常大，使他们能在水下屏息长达13分钟，这是对他们赖以生存数代的丰富海洋生态系统的独特适应。
但在今年10月抵达的这支研究团队来自德国基尔大学和马来西亚马来亚大学，他们前来了解的是一种完全不同的生态系统。他们想要研究生活在巴瑶人皮肤上和消化道内的庞大隐形生物群落。研究团队将为志愿者的时间支付报酬——但正如一名翻译当天早晨向聚集在阳台上的约20名村民传达的那样，这个提议伴随着一个不同寻常的要求：研究人员前来收集粪便，他们将接受每位志愿者能提供的尽可能多的样本。塑料碗很快就会分发。
这个请求引发了笑声和玩笑，却掩盖了任务的重要性。科学家们终于拥有了研究我们体内数万亿隐形生物的工具——这个微观世界统称为微生物组。近年来，他们做出了一些令人不安的发现。工业化世界已使人类微生物组的多样性远低于生活在传统生活方式人群（如巴瑶人）肠道中的微生物组。
这一洞察，加上越来越多研究表明肠道微生物组组成的改变常伴随许多慢性疾病，引发了一系列紧迫问题。
"我们现在患病率急剧上升的疾病——如肥胖、糖尿病、肝病、某些癌症形式，甚至多发性硬化症和帕金森病等神经系统疾病——是否部分源于我们能够重新补充的微生物缺陷？"加州大学圣地亚哥分校微生物组创新中心主任、计算微生物学家兼微生物组先驱罗布·奈特表示。
最后这部分——重新补充——至关重要。如果全球各地的偏远文化拥有更强健、更健康、更多样化的微生物组，它们能否帮助我们治愈疾病？收集并使用他们的微生物是否可行？即使出于善意，拿走某人的粪便在伦理上又该如何界定？
热切希望回答这些问题（以及更多类似问题）的是全球微生物组保护联盟（GMbC），这是一个国际科学家联盟，正在建立一个来自全球最偏远人群的粪便样本生物库，以及一个由每个粪便样本中分离出的数万个单一细菌菌株组成的文库。GMbC已为此工作近十年，从欧洲、美洲、非洲和亚洲的非工业化人群收集肠道细菌样本——从坦桑尼亚部落居民到北极圈的因纽特人——同时希望记录全球人类微生物组的演变。在此过程中，它旨在更好地了解工业化、加工食品和抗生素使用对人类健康的影响。
GMbC生物库中的各种细菌菌株在基于血液的琼脂上生长，随着微生物代谢特定化合物并损伤红细胞，琼脂颜色从红色变为半透明棕色。这些菌株源自坦桑尼亚，将被分类并存档在德国基尔的GMbC文库中。
这个培养皿包含来自坦桑尼亚、芬兰、加纳和加纳粪便样本的多种细菌菌落，其中一些已引起溶血——生长介质内红细胞受损，随后变为半透明绿色。
该培养皿展示了多种微生物，包括从阿根廷采集的采集者身上分离出的几种未知塞加泰拉菌属物种（黑色菌落），这些物种在工业化生活方式人群的微生物组中从未发现过。
这个培养皿包含三种细菌菌株（来自坦桑尼亚参与者的拟杆菌细胞溶解菌；来自喀麦隆参与者的阴沟肠杆菌和脆弱拟杆菌），它们从GMbC的生物库中复苏用于实验工作。
风险再高不过。全球有超过1000万人患有炎症性肠病（IBD），即表现为溃疡性结肠炎或克罗恩病的肠道慢性炎症。近年来，将这两种疾病的发作与肠道微生物组异常联系起来的证据稳步增加。在患有从自闭症和2型糖尿病到心力衰竭、癌症、焦虑、关节炎等多种疾病的患者中，也发现了肠道微生物组组成的差异。长期以来被认为是在随机获取的可有可无的微生物搭便车者，我们体内的许多细菌，特别是肠道内的细菌，现在被理解为管理人类健康的复杂整体系统中的关键参与者。许多细菌与我们共同进化了数百万年，像对健康发育和人体高效运作至关重要的微型化学工厂一样运作。然而，仍有太多需要了解，包括一个关键谜题：微生物变化是广泛相关疾病的起因还是结果。
GMbC工作可能解锁的可能性令人兴奋。但首先，它需要找到更多粪便。
GMbC不断增长的粪便档案目前存放在德国新成立的基尔微生物组中心的一系列冰柜中，包含来自全球约50个人类社区的近2000份粪便样本，范围从工业化国家的城市中心到偏远村庄。每个粪便样本都已进行基因测序，揭示出数千种前所未见、未经研究或命名的细菌物种。从这个生物库中，近10000个代表约600个物种群的细菌菌株已被培养、分离、测序，并向全球科学家开放。
监督这个不断壮大的"粪便亚历山大图书馆"的是马蒂厄·格鲁辛和马蒂尔德·波耶，这对法国夫妇首次构思了GMbC。他们的目标是增加微生物组科学中代表性不足人群的参与度，并描述全球范围内存在的完整人类肠道微生物组生物多样性。
格鲁辛和波耶还是麻省理工学院的博士后时，就在阅读2014年一篇高调科学论文后萌生了创建GMbC的想法，该论文详细描述了被称为哈扎人的坦桑尼亚偏远狩猎采集部落的生活方式、饮食和微生物组。
哈扎人过着类似于早期人类的生活方式——在人类微生物组进化力量可能最强的时期生活。为收集粪便样本，由德国莱比锡马克斯·普朗克进化人类学研究所研究人员领导的团队前往坦桑尼亚北部裂谷的埃亚西湖岸。
提供粪便样本的27名哈扎部落成员很少接触现代抗生素和肥皂，以蜂蜜、浆果、猴面包树果实、块茎、羚羊、猴子、野猪、狒狒以及各种可采集、 scavenged 或狩猎的目标为食。作为参考，研究人员还调查了生活在博洛尼亚的16名意大利人的微生物组，以及来自布基纳法索和马拉维的农村务农群体的样本。
他们的微生物组差异显著。与意大利城市对照组和非洲务农者相比，哈扎人的微生物丰富度和生物多样性要高得多。相比之下，西方微生物组看起来如同炎症性肠病患者的微生物组一样贫乏和病态。研究人员指出，这种差异可能对生活在更现代化世界中的任何人产生严重后果。
人类及其微生物已共同进化数百万年，微生物影响着从消化到我们个性的方方面面。在日本发现的一种微生物使人类宿主能够从海藻中提取复杂碳水化合物。在非洲发现的另一种微生物帮助人们从坚韧的纤维块茎中获取提供能量的化合物。一些微生物发送信号可以加速或减缓新陈代谢。其他微生物产生必需维生素，影响食欲，调节血糖，并帮助训练和支持我们的免疫系统。更新的证据表明，我们的微生物组甚至可以改变大脑，促进外向性，影响情绪，并决定我们如何应对压力。
对GMbC而言，从像巴瑶劳特人这样的人群（一个生活在马来西亚、菲律宾和印度尼西亚地区之间的马来起源的半游牧、以海洋为中心的族群）收集粪便样本，对于比较传统生活方式人群的微生物组与现代生活方式城市居民的差异至关重要。
但抗生素和抗菌肥皂的广泛使用，加上饮食变化，已经消灭了许多我们的盟友。马克斯·普朗克研究人员指出，微生物多样性的丧失"对现代西方化人类群体的健康和免疫功能产生了剧烈影响"。
格鲁辛和波耶具备深入研究该论文重点的独特资格。格鲁辛是一位计算生物学家，专攻基因组学和进化。波耶是实验微生物学和生态学专家，专注于更实际的问题。她建立了世界上最早的微生物组生物库之一，来自11名健康的粪便微生物移植捐赠者，用于治疗医院中患有艰难梭菌感染的患者。
但要解决哈扎研究提出的问题，他们需要更多数据。具体来说，需要从更多地方获取大量粪便。2016年，他们向导师、麻省理工学院生物工程教授埃里克·阿尔姆提出了这个想法，他同意提供资金。全球微生物组保护联盟正式成立。
几个月后，波耶和格鲁辛登上飞往喀麦隆雅温得的飞机。他们访问了没有电力的农村村庄，记录了当地人寻找健康食物来源的日常斗争。对于这两位很少走出实验室的法国科学家来说，这是对他们现实认知的突然而清醒的介绍。在随后的几个月里，他们攀登尼泊尔山区从喜马拉雅村庄获取样本，向北极圈的因纽特社区分发标志性的塑料碗，并深入泰国北部丛林从偏远山区部落收集粪便。
他们在中非共和国遇到了在皮卡车上架设机枪的士兵，在坦桑尼亚遇到了危险的大象。他们小心翼翼地移除跳到格鲁辛衬衫上的毒蝎子。一条巨蛇在帐篷外吞食了几只鸡。在卢旺达，他们的存在吸引了好奇的当地人，人群变得如此庞大，研究人员的安全团队在波耶仍坐在车辆后座试图处理刚收到的粪便样本时疾驰而去。她紧紧抓住，努力不把粪便汤溅到自己身上。慢慢地，GMbC的收藏不断增长。如今，在格鲁辛和波耶访问的每个国家，他们都会同时采集农村和城市居民的样本，以捕捉每个地区工业化的影响。他们已经确定了一些有希望的、可能具有变革性的微生物。
在非工业化社区中，波耶分离出一种能够将胆固醇转化为粪甾醇的微生物——一种身体无害地通过粪便排泄的代谢物。在发现该微生物高浓度存在的一些社区（如哈扎人社区），心血管疾病几乎不存在。
由于GMbC的文库向科学界开放，合作者正在使用其庞大的样本集推动进一步发现。例如，先前研究表明，达到临床定义肥胖的儿童通常具有不同的微生物组。但尚不清楚他们微生物组的差异是肥胖的原因，还是变化发生在之后。为了找出答案，波士顿儿童医院的儿科胃肠病学家贾森·张从华盛顿特区的200名儿童中获取了粪便样本，其中没有人被归类为肥胖。他寻找与后期肥胖发作强烈相关的风险因素，重点关注那些报告过失控进食发作的人。他们微生物组的基因测序显示，他们缺乏一种关键微生物——张随后从GMbC的菌株文库中提取并在实验室中培养成菌落进行研究。他发现并即将发表的是，这种缺失的微生物正在排泄一种脂质，先前研究表明这种脂质可以在小鼠中刺激GLP-1细胞，降低血糖并促进饱腹感。想想奥扎匹克，但这是纯天然的。
这些发现对疾病治疗具有深远意义——可能拯救微生物组贫乏的西方世界和其他地区的生命。然而，前进的道路远不明确。
波耶发现的一种降低胆固醇的微生物和张分离出的可能预防肥胖的细菌表明了一个显而易见的下一步：将这些微生物或有益微生物的组合引入任何可能受益者的肠道中。或者，正如加州大学圣地亚哥分校的奈特所建议的，通过重新补充我们不知何故失去的微生物来治疗各种疾病，可能将我们工业化且备受困扰的微生物组改善为更健康、更具弹性的状态。
这就是人工人类肠道的用武之地。
去年秋天的一个温暖早晨，波耶走向基尔大学生命科学大楼的长走廊，GMbC的收藏就存放在这里。她于2023年从麻省理工学院搬到此地。波耶大步走进一个荧光灯照明的湿实验室，研究生们正俯身在培养皿上。她在两个类似鲁布·戈德堡装置的设备前停下，每个设备由一个大型白色控制台组成，显示器上方是一对埋在白色塑料管道杂乱堆中的透明圆柱形玻璃容器。
"这里，"她宣布，"我们有一个实际设置用来模拟人类肠道的生物反应器。"
在实验室的四个仿生人类肠道中，波耶可以操纵环境以模仿真实人类结肠中存在的动态气体、营养物质、液体和微生物组成的混合物。管道杂乱使波耶能够持续输送新营养物质——并让仿生肠道以代表现实条件的速率"排泄"废物。在此过程中，她可以在单个微生物组上进行各种实验。
在一个实验中，她通过将一个玻璃容器接种来自当地胃肠病诊所治疗的炎症性肠病患者粪便样本生长的细菌群落，重现了炎症性肠病患者的肠道。在另外三个仿生肠道中，她使用了来自处于不同工业化阶段的健康个体的微生物组。然后，她将氧气引入通常为厌氧的肠道环境，接着是过氧化氢，后者通常由结肠细胞在压力下释放。这两种气体在炎症性肠病患者肠道中升高，被认为会导致慢性炎症。
在所有四个仿生肠道中，这些化合物都造成了损伤。但与来自更发达地区的相比，从非工业化社区收集的更多样化的微生物组更快恢复到正常状态。炎症性肠病患者的微生物组恢复最为迟缓。
如何最好地重新补充该玻璃容器中的患病微生物组以提高其弹性，是该领域每个人头顶上悬而未决的难题。理解单个微生物如何能够在人类肠道中成功定植所需的基本科学仍有待完善。麻省理工学院的阿尔姆警告说，开发有效新药的能力不会立即实现。我们远未达到简单吞服含微生物药丸并修复工业化、贫乏系统的地步。
"人们认为，我们想把这些制成药物，只需服用益生菌，就会和服用常规小分子药物一样，"阿尔姆说，"但没有人做到过。在人们尝试制造治疗疾病的药物之前，需要做很多基础研究。"
阿尔姆通过经验吸取了这一教训。2021年，他帮助创立的微生物组初创公司Finch Therapeutics上市并筹集了1.28亿美元，用于资助一种旨在治疗艰难梭菌（一种致命的机会性细菌感染）的疗法的临床试验。Finch还着手开发治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病和自闭症谱系障碍的疗法。两年后，Finch终止了三期试验并裁掉了95%的员工。
Finch的失败部分归因于困难的生物技术市场状况和临床试验的巨额成本。阿尔姆认为，这也被关于适当剂量、可用于显示试验中疗法有效的标记物以及关于最终产品可能如何制造的未解决问题的长列表所拖累。但基础科学也存在差距，包括对哪些营养物质和微生物邻居可能增加患者成功机会的理解不完整。
格鲁辛指出，研究表明，任何给定微生物组的微生物背景可能因生活方式、环境和各种其他因素而在不同人群和个体间广泛变化。微生物应用并非放之四海而皆准，就像人类微生物组是遗传、文化、地理位置等多种因素的产物一样。这种背景可能对任何一个人的微生物组和任何特定微生物——特别是新引入的微生物——可能如何相互作用产生深远影响。为了更好地理解这种背景，格鲁辛和波耶一直在系统地筛选每个样本中与炎症相关的标记物，这些标记物似乎在工业化人群中升高。他们正在研究非工业化个体的微生物组在接触现代食物或药物时如何转变。GMbC维持着一个活跃的实验室研究计划，旨在描述不同微生物组在不同条件下的行为，包括引入新微生物。
Finch Therapeutics未能成功的地方，格鲁辛和波耶可能取得关键突破——解锁似乎不可否认的潜力，开发能够治疗从克罗恩病到心血管疾病的各种疾病的改善生活甚至拯救生命的基于微生物的疗法。
当然，这意味着要利用GMbC从全球非工业化人群收集的微生物。这让格鲁辛和波耶的工作处于——嗯——一个有些混乱的位置。
科学史上最明显的剥削案例之一在2010年畅销书《永生的海拉》中详细描述，该书讲述了黑人女性海瑞塔·拉克斯的故事——1951年活检时获取的癌细胞成为数十年研究和开发的基础，从绘制人类基因组到开发脊髓灰质炎和新冠疫苗。直到2013年，经过多年的法律斗争，她的家人才获得其细胞衍生数据的控制权。近年来，伦理学家、科学家和土著群体一直在就如何确保微生物组研究的受试者不会以同样方式被利用展开激烈辩论——粪便采样不会成为医学剥削漫长历史的最新一章。许多人认为，交出样本的土著群体应该对研究决策有发言权，拥有自己数据的权利，以及可能从样本使用中获得的经济利益。这是一个微妙的困境，GMbC在进行实地和实验室工作的同时正努力应对。
这一问题在2014年被推到聚光灯下，当时考古学作家兼博士生杰夫·利奇前往坦桑尼亚，用火鸡注射器将从哈扎人收集的粪便注入直肠，进行了简陋的粪便微生物移植，并在他的博客上发布了相关内容。四年后，当罗格斯大学人类微生物组教授马丁·布莱泽在《细胞》杂志上提出人类应考虑"重新野化"其微生物组时，这一问题获得更多关注。不久之后，他和同事宣布成立微生物库，其使命听起来与GMbC相似。这个被称为"有益细菌的诺亚方舟"的库要求当地研究人员分享他们从较少接触抗生素、加工食品和杀菌肥皂的社区收集的粪便样本，以便将样本副本存放在中央仓库中。
微生物库流程的批评者认为，没有机制确保捐赠者从基于数据的研究中受益。
作为微生物库主管（也是布莱瑟的妻子）、罗格斯大学微生物学家玛丽亚·格洛丽亚·多明格斯-贝洛认为，这些批评源于误解。她说，只有向该库提供样本的捐赠者才能访问它，并且在对样本进行测序并上传到开放获取数据库之前必须获得同意。此外，仍处于早期阶段的微生物库尚未存储任何来自土著人群的样本（尽管它有1200个来自城市人群的样本），直到解决伦理问题之前都不会存储。
黎明前，GMbC联合创始人波耶（左中）与塞内加尔贝迪克社区成员会面，审查他们的饮食，帮助调整GMbC的食物频率问卷以适应村民独特的饮食习惯。贝迪克人依赖于明显有限的饮食，这些讨论对于准确捕捉食物如何影响其微生物组至关重要。
GMbC方面表示，它只会向非商业实体提供样本访问权限，并且仅用于研究目的——样本和微生物的所有权继续归捐赠者所有。此外，格鲁辛和波耶从一开始就坚持，他们自己或他们的伞形机构——先是麻省理工学院，现在是基尔——不会为发现申请专利或声称对样本拥有所有权。
"样本的所有权保留在参与者层面，"格鲁辛说。简而言之，哈扎人、巴瑶人以及为GMbC不断增长的粪便档案做出贡献的每个其他群体仍然是其所有独特肠道生物的所有者——而不是科学家或其他任何人。（GMbC表示，它只与放弃对任何衍生物申请专利权利的科学家共享样本。）
即便如此，有人认为他们的保护措施还不够。威斯康星大学麦迪逊分校遗传学副教授、东带切罗基印第安人后裔马修·安德森认为，每次将他们的粪便样本用于新的研究项目时，都应咨询个体捐赠者及其社区。（2023年，安德森发表了一个框架，详细说明了这一过程如何运作，他在自己的微生物组研究中使用了这一框架。）
或者，正如加州大学圣地亚哥分校基因组科学家兼副教授凯奥卢·福克斯所说："你不能只是在人们的粪便上进行生物勘探，"他说，"数据是一种资源。"
越来越清楚的是：粪便力量强大，就微生物组医学而言，粪便——至少是其中的信息——是未来。就像世界雨林已经产生了一长串从植物和奇异动物毒素中提取的药物一样，肠道微生物组未探索的生态学似乎肯定包含具有强大生化特性的新化合物。
与保护这些雨林的努力非常相似，如何进行粪便研究的宝贵辩论正与迅速采取行动的紧迫性发生冲突。随着全球化继续无情地扩展到地球最偏远的角落，像巴瑶人这样的传统生活方式正在消失——随之消失的还有数千种微生物物种，科学家们才刚刚开始理解它们对人类健康和福祉的重要性。
"我们才刚刚开始，"格鲁辛说，"我们一定会找到一些东西。"
这个来自GMbC生物库的集合中的每个试管都含有来自分离细菌菌株的生物量。其中包括一种新表征的罗斯伯里亚菌属或瘤胃球菌属物种（对炎症性肠病患者有益的肠道生物），以及实验室从卢旺达尼亚加塔雷附近偏远地区参与者分离出的一个完全未知的属。GMbC保存了每种菌株的多个副本，以便全球科学家可以请求访问，进行自己的实验工作。
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