肠道微生物群在健康与疾病中的作用
Arjumand Warsy aswarsy@ksu.edu.sa
演示文稿概述
- 肠道微生物群概述
- 健康中的微生物群
- 共生关系
- 在先天免疫中的作用
- 在适应性免疫中的作用
- 疾病中的微生物群 - 失衡
- 胃肠道疾病
- 非黏膜疾病
- 失衡症状
- 治疗
人体：传统观点
• 人体是由约10万亿个细胞组成的集合体
• 大多数细胞有23对染色体
• 约23,000-25,000个基因位于不同染色体上
• 不同基因在不同组织和器官中表达，各有其功能
人体：革新者的观点
"微生物造就人类"
• 在每个人体内，尤其是肠道中，栖息着微生物组：100万亿个细菌，包含数百个物种，携带300万个非人类基因
• 总重量=~1-1.5千克
• 革新者认为，在人体中，这些也应该计入
• 由于微生物组是由一个社区的成员组成，发挥重要作用，而人类"宿主"只是其中单一成员
• 因此，人类不是单一生物体，而是由许多较小生物体共同工作的超生物体
人体中的微生物群
- 人体中>90%的细胞是微生物
- 在胃肠道中
• 肠道是首选场所，>70%的细菌存在于结肠
• 大型器官
• 营养丰富
- 在泌尿生殖道中
- 在皮肤上
- 在黏膜膜上
- 所有黏膜表面都被细菌定植
健康中的肠道微生物群
• 微生物在人体内定植 - 生态系统
• 定植发生在生命早期，1-3岁时稳定
• 胃肠道被大量共生细菌定植（两种生物之间的关系，其中一种生物受益而不影响另一种）
• 居住细菌形成复杂的生态系统
共生微菌群（正常微菌群，本土微生物群）由存在于被上皮细胞覆盖的身体表面并暴露于外部环境（胃肠道和呼吸道、阴道、皮肤等）的微生物组成
一个小故事
• 一天，身体各部分互相争执，争论谁最重要
• 大脑说：我最重要，因为我控制一切
• 心脏说：我最重要，因为我的跳动维持身体运转
• 肝脏说：我最重要，因为我在代谢、排泄、解毒等方面发挥作用
• ----------
• 最后肠道说：我最重要，我负责消化、吸收、保护、排泄、产生激素、重吸收等
所有人笑了---哈哈
• 肠道生气了，关闭了
• 几天内，所有其他身体系统都同意，它是最重要！
• 肠道微生物群已与人类宿主共同进化，执行影响宿主生理和代谢的多种功能
• 宿主及其微生物群具有互利和合作的相互作用
• 人类肠道微生物的代谢活动被建议作为人体中的辅助虚拟器官。Valm等人，PNAS 2011
• 微生物组成受环境（饮食、压力）的强烈影响
• 在特定条件下能够克服保护性宿主反应并产生病理效应
微生物群在健康中的作用
• 共生关系：（两种不同生物生活在紧密物理关联中，通常对双方都有利的相互作用）
• 塑造和维持免疫力：
- 先天免疫力
- 适应性免疫力
健康中的肠道微生物群-共生
人类（宿主） 微生物组
提供：
• 营养物质
• 栖息地
增加宿主的代谢能力：
- 消化植物碳水化合物、乳制品（糖类）
- 从饮食中获取约10%的热量
• 提供维生素（如B2、B12、K和叶酸）
• 防止病原菌定植（定植抵抗力）
• 产生病原体相关分子模式(PAMPs)和代谢副产品，并调节肠道免疫反应
• PAMPs被先天免疫系统的模式识别受体(PRR)携带细胞和许多上皮细胞识别
健康中的肠道微生物群-先天免疫力
健康中的肠道微生物群：适应性免疫系统
• 微生物群刺激导致B细胞转换为IgA，调节性T细胞诱导，T细胞分化为Th17
细菌衍生的代谢物是交流的关键组成部分
失衡与疾病
• 失衡：身体表面或内部的微生物不平衡或不良适应（受损的微生物群）
• 许多不同疾病中发现微生物失衡
• 失衡的可能原因：↑真菌/酵母（念珠菌）、寄生虫、病毒和致病细菌
宿主遗传学与微生物组
少数基因对少数微生物具有强烈控制。
许多基因由于创始效应而对许多微生物具有强烈的远端控制。
许多基因由于多基因免疫和疾病表型而对许多微生物具有间接控制。
环境对许多微生物具有强烈的近端控制。
少数微生物和许多功能是疾病的强烈近端指标或控制器。
单基因效应 多因素效应
NOD2, IL23R, IL17R, ATG16L, IGRM
失衡：导致疾病的机制
• 遗传和环境因素引起屏障功能受损
• 致病菌过度生长；保护性细菌受抑制
• 细菌和细菌产物的移位
• 免疫激活和促炎细胞因子产生
• 慢性炎症导致组织破坏和并发症
健康的根源-共生
几种疾病的根源-失衡
失衡与疾病
• 胃肠道疾病
- 吸收不良综合征
- 恶性肿瘤：结直肠癌
- 炎症性肠病(IBD)
- 肠易激综合征
- 腹泻性疾病
• 非黏膜疾病
- 肥胖和代谢综合征
- 恶性肿瘤：肝癌、乳腺癌
- 肝硬化并发症
- 过敏性疾病
- 自身免疫性疾病（1型糖尿病、关节炎等）
- 肠-脑轴异常-自闭症和其他神经系统疾病
- 肥胖和其他代谢障碍
- 慢性疲劳综合征
- 牙周疾病
吸收不良综合征
• 在健康状态下：在酸和蠕动的影响下，上小肠中的细菌生长受到限制。
• 促进细菌过度生长的因素：外科、解剖、运动（硬皮病和糖尿病）、低酸（萎缩性胃炎、胃切除术后）
• 细菌过度生长的后果：
- 脂肪吸收不良原因：
• 细菌解结合胆汁酸，允许游离胆汁酸被重吸收，降低管腔胆汁酸浓度---限制胶束形成。
• 细菌或游离脂肪酸的毒性作用导致黏膜损伤
- 碳水化合物和蛋白质吸收不良原因：黏膜损伤或细菌对这些营养物质的代谢。
- B12吸收不良：B12被细菌利用，相反细菌产生叶酸。
胃肠道恶性肿瘤：结直肠癌
结肠细菌可能通过以下方式引发癌症：
1- 从富含肉类和脂肪的饮食中产生致癌物（亚硝基化合物）。
2- 通过饮食致癌物（熟肉中发现的杂环芳香胺）增加结肠细胞DNA损伤。
3- 胃肠道黏膜上不成比例的促炎症信号传导，导致上皮脱落和修复增加，最终可能导致肿瘤形成和恶性肿瘤。
4- 某些微生物物种可能对细胞具有直接或间接（通过宿主细胞激活）的细胞毒性作用；
5- 微生物代谢可产生对上皮有毒的副产物；
6- 修复异常可导致肿瘤转化
• 高风险结肠癌与拟杆菌属（Bacteroides vulgatus）和粪拟杆菌（Bacteroides stercoris）的存在相关，而低风险则与嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidiphilus）和空气嗜氧真杆菌（Eubacterium aerofaciens）的存在相关。
• 尽管证据不具有结论性，结肠菌群似乎是调节人类结肠癌风险的主要环境因素。
炎症性肠病(IBD)
一组影响结肠和小肠的炎症和自身免疫性疾病，通常导致严重腹痛、体重减轻、呕吐和腹泻。
• 影响肠壁的所有层
• 高达60%的患者形成肉芽肿
• 仅影响浅表黏膜层
IBD由T细胞驱动
黏膜稳态→调节性(TReg)T细胞产生的细胞因子抑制促炎症反应
黏膜炎症→辅助性(TH)细胞TH1、TH2、TH17产生的促炎症细胞因子增加
TReg TNF、IFNγ、IL-17←TReg转移可防止实验性结肠炎的诱导
改编自Bouma和Strober，Nat rev Immunol.，2003和Vignali等人，Nat rev Immunol.，2008
微生物群在调节肠道TH和TReg细胞亚群平衡中的作用
• 无菌动物显示小肠中TH17细胞发育缺陷
• 肠道细菌产生的ATP增加结肠中IL-17的产生
• 无菌小鼠肠系膜淋巴结中TReg细胞数量减少
• 无菌小鼠小肠中Treg细胞数量增加→肠道细菌指导促炎和抗炎T细胞群的分化，因此可能在IBD中起关键作用
克罗恩病
• 肠道T淋巴细胞对细菌抗原变得过度反应（局部耐受机制被破坏）
• 肠道黏膜分泌针对广泛共生细菌的IgG增加（通常产生IgA）。IgG激活补体和炎症介质级联
• 与健康人相比，附着在上皮表面的细菌数量更多。这导致肠道免疫系统的不受限制激活
• 在发达国家发病率最高
NOD2基因突变（16q12.1）
• 正常情况下：LPS与NOD2相互作用----激活NF-κβ-------产生细胞因子并抵抗凋亡
• NOD2基因突变：存在细菌LPS时巨噬细胞激活减弱，存在慢性细胞内感染或在共生菌群存在下无法发展耐受性免疫反应。
突变：一些克罗恩病患者（17-25%）在巨噬细胞中表达的NOD2（核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2）基因中存在突变，该基因编码细胞质内细菌脂多糖（LPS）受体（LPS被模式识别受体（PRRs）识别为病原体相关分子模式（PAMPs），其中包括Toll样受体（TLRs））
紊乱的肠道微生物群与非黏膜疾病
肥胖和代谢综合征
在过去的25年中，肥胖的患病率在几个发达国家和发展中国家急剧上升。最近的证据表明，肠道微生物群在能量收获、储存和消耗中发挥作用。
- 无菌小鼠对肥胖有保护作用，将肠道微生物从常规饲养的动物转移会导致体脂含量和胰岛素抵抗的显著增加。
- 瘦人和肥胖人类及动物的肠道微生物群组成显示不同，并且对饮食因素迅速变化。
- 肠道微生物群也可能通过肠道微生物群衍生的细菌脂多糖的全身暴露，影响以低水平炎症为特征的疾病的发展，如肥胖和2型糖尿病。
- 肠道微生物群（和饮食引起的微生物群组成变化）可能促进低度炎症
- 慢性低度炎症与肥胖和代谢功能障碍（胰岛素抵抗）相关
因此，最近的研究将肠道微生物群视为营养吸收、能量调节以及最终体重和代谢障碍的关键决定因素
研究：肥胖小鼠中不同的肠道微生物社区结构
厚壁菌门↑
拟杆菌门↓
%序列 Ley等人，PNAS 102: 11070-5 (2006)
研究：节食的影响
Ley等人. Nature 444: 1022 (2006)
研究：微生物群粪便移植
• 转移实验测试了这个假设：
• 从肥胖小鼠中取出微生物群，转移到无菌接受者，并且那些从肥胖供体接收微生物群的小鼠获得更多体重，即使它们不吃更多食物。
• 改变微生物群的相对丰度正在以影响宿主的方式改变群落的功能。
常规化小鼠(CONV-D)
是以前的无菌(GF)接受者，接受来自常规饲养(CONV-R)供体的肠道微生物群移植
从肥胖供体接收粪便移植的小鼠不仅变得肥胖，而且在摄入较少食物的情况下也变得肥胖…
研究：移植来自妊娠第一和第三孕期女性的微生物群的影响
改变的微生物群与肥胖：可能的机制
改变的微生物群：
• ↑短链脂肪酸(SCFA) → ↑脂肪生成；↑脂肪储存
• ↑禁食诱导的脂肪因子(FIAF)表达 → ↑脂蛋白脂肪酶(Lpl)活性；↑脂肪储存
• ↑肠道通透性 → ↑脂多糖(LPS) → ↑eCB1受体 → 激活内源性大麻素 → ↑脂肪生成
• ↑LPS → ↑促炎细胞因子
• ↓AMPK → ↑脂肪生成（AMPK是维持能量稳态的主要营养和能量传感器）
研究：微生物群与糖尿病
肥胖和2型糖尿病患者的黏膜相关不变T细胞改变
MAIT：黏膜相关不变T细胞
Magallas等人.(2015) I Clin Invest. Lehen等人. (2015) ICAN
微生物群与糖尿病 胰岛素抵抗
微生物群与肠-脑轴
失衡的临床评估
• 涂抹和培养
• DNA探针/PCR
• 抗原测试（例如，粪便幽门螺杆菌抗原）
• 小肠细菌过度生长(SIBO)的氢/甲烷呼气试验
• 空肠抽吸 – 真菌和小肠细菌过度生长
• 对治疗的反应：客观指标（例如，ESR、CRP、疾病活动指数）
失衡的治疗
• 看医生
• 饮食
• 益生元和益生菌
如何怀疑失衡？
• 频繁的气体或腹胀
• 绞痛、紧迫感和/或粪便中的黏液
• 脑雾、焦虑或抑郁
• 食物敏感性
• 缺少微量营养素
• 慢性口臭
• 稀便、腹泻、便秘或组合
• 肠易激综合征(IBS)
• 有"胃病"、胃肠炎和/或食物中毒史
• 长期使用抗生素史
• 碳水化合物不耐受，特别是在食用纤维和/或豆类后
• 疲劳或低能量
• 使用抗酸剂治疗烧心、反流或食管裂孔疝？
• 自身免疫，或自身免疫疾病如桥本甲状腺炎、银屑病或多发性硬化症
• 鼻窦充血
如果存在五个或更多这些症状，那么我们可能患有失衡
【全文结束】
