摘要
背景 完全血运重建与冠状动脉疾病患者的短期结局改善相关，但这些益处是否长期持续以及能否无创定义仍不确定。我们调查了由冠状动脉CT血管造影衍生的血流储备分数（FFRCT）确定的完全与不完全血运重建的长期预后影响。
方法 在这项前瞻性多中心研究中，900名新发稳定型心绞痛且冠状动脉CT血管造影显示至少有一处冠状动脉狭窄≥30%的患者接受了中位7年的随访。对每条血管获取FFRCT值，并将患者分类为完全血运重建（所有FFRCT≤0.80的血管均进行了血运重建）、不完全血运重建（一条或多条FFRCT≤0.80的血管未进行血运重建）或生理正常（所有血管FFRCT>0.80）。早期血运重建定义为指数扫描后90天内的治疗。使用人工智能支持的斑块分析评估定量冠状动脉斑块负担。主要终点是心血管死亡或自发性心肌梗死的复合事件。
结果 在900名患者中，210名（23%）被分类为不完全血运重建，167名（19%）为完全血运重建，523名（58%）为生理正常。主要终点发生在210名不完全血运重建患者中的34名（16.2%），167名完全血运重建患者中的13名（7.8%）以及523名生理正常患者中的30名（5.7%）。与完全血运重建相比，不完全血运重建与较高的风险相关（HR 2.33，95% CI 1.23至4.42；p=0.01）和与生理正常相比（HR 3.54，95% CI 2.16至5.81；p<0.001）。在调整总斑块负担后，这些关联仍然显著，并且风险差异在随访3年后仍然存在。
结论 由CT衍生的血流储备分数定义的完全血运重建与7年内心血管死亡和自发性心肌梗死的持续减少相关，支持其作为指导稳定冠状动脉疾病血运重建策略的无创工具的潜在作用。
引言
目前普遍认为预防性药物治疗是冠状动脉疾病（CAD）治疗的基石，血流动力学显著狭窄的存在与不良结局风险增加相关。最近的研究表明，完全血运重建（而非不完全血运重建）可能为稳定和不稳定患者带来更好的心血管结局。目前对完全血运重建的定义主要依赖于侵入性评估。因此，完全血运重建的潜在益处不能直接应用于稳定CAD患者的常规临床管理，其中导管实验室转诊越来越多地由非侵入性测试结果指导。此外，病情严重的患者（例如，斑块负担更高或多个显著狭窄）更可能接受不完全血运重建，可能影响结局。在考虑疾病程度的情况下，完全血运重建是否为稳定CAD患者提供长期益处仍不清楚。
我们此前曾报道了来自三个丹麦中心参与"评估冠状护理中无创FFRCT诊断价值"（ADVANCE-DK）研究的900名新发稳定型心绞痛患者的3年结局数据，我们观察到被CTA衍生的血流储备分数（FFRCT）分类为不完全血运重建而非完全血运重建的患者心血管死亡或自发性心肌梗死（MI）的发生率更高。通过将ADVANCE-DK试验的随访期延长至7年，本研究的目的是澄清FFRCT确定的血运重建完整性在长期视角下是否仍与有益结局持续相关。
方法
研究设计和患者群体
ADVANCE-DK的研究设计已有先前描述。简而言之，纳入标准为：新发稳定型心绞痛、估计肾小球滤过率≥30 mL/min/1.73 m²、无缺血性心脏病或心力衰竭病史的患者，如果他们在CTA中显示至少有一处冠状动脉狭窄≥30%并随后接受了FFRCT分析，则有资格纳入。总共纳入900名患者，所有患者均提供了书面知情同意。
冠状动脉CT血管造影
根据最佳实践社会指南，使用双源CT系统（Siemens Somatom Definition Flash或Force，德国福希海姆）进行CTA。必要时给予口服β受体阻滞剂或伊伐布雷定，目标心率为≤60次/分钟。由具有6-12年经验的影像心脏病专家进行CTA数据的现场评估。评估直径>2 mm的血管，并通过视觉分级狭窄程度（0%-29%、30%-49%、50%-69%、70-89%和≥90%）。如果由于过度钙化而无法准确评估狭窄程度，则将狭窄程度标记为"无法评估"。使用17段模型报告狭窄位置，如果位于第1、2、5、6、7、11或13段，则分类为近端；所有其他狭窄位置均分类为远端。阻塞性CAD定义为至少一条血管直径减少≥50%。
FFRCT解释
FFRCT背后的方法已有先前描述。对于CTA识别出狭窄的每条血管，在最大管腔狭窄点远端2 cm处手动划定的区域获取FFRCT值，≤0.80的值被视为异常。如果一条血管包含两个严重程度相等的狭窄，则使用最靠近近端的狭窄进行分析。
量化冠状动脉斑块分析
通过人工智能支持的定量冠状动脉斑块分析（AI-QCPA）获得冠状动脉斑块分析数据。AI-QCPA提供有关血管体积（mm³）、总斑块体积（mm³）（管腔体积与血管体积之差）和各个斑块成分体积（mm³）的信息。各个斑块成分根据衰减密度进行分类，如先前所述。在本研究中，通过评估斑块负担（斑块体积mm³×100%/血管体积mm³）来分析AI-QCPA数据。
核心实验室的作用
将标准获取的CTA数据集传输到独立核心实验室（HeartFlow，美国加利福尼亚州山景城）进行FFRCT和AI-QCPA分析。核心实验室对所有患者和结局数据不知情，并且不参与ADVANCE-DK随访数据的规划、收集或分析。
冠状动脉造影和血运重建
根据国际指南进行侵入性冠状动脉造影、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术。接受血运重建（指数CTA后<90天）的患者被分类为早期血运重建。血运重建的决策由治疗医生或心脏团队根据情况决定，他们未被设盲，但未直接被告知FFRCT结果。治疗医生无法获得AI-QCPA数据。
通过FFRCT对血运重建完整性的分类
患者根据病变特异性FFRCT测试结果和早期血运重建的发生情况分类，如先前所述。简而言之，分为：(1) FFRCT正常，所有血管FFRCT>0.80（包括接受和未接受血运重建的患者）；(2) 完全血运重建（CR-FFRCT），所有FFRCT≤0.80的血管均进行了血运重建；或(3) 不完全血运重建（IR-FFRCT），≥1条FFRCT≤0.80的血管未进行血运重建（包括接受和未接受血运重建的患者）。
终点和随访
终点是心血管死亡或自发性非致死性MI的复合事件。通过西部丹麦心脏登记处的数据和医院电子病历获得随访期间发生的侵入性手术和血运重建的信息。独立委员会根据学术研究联盟-2共识文件裁定临床事件。随访从指数CTA扫描当天开始，持续至死亡或随访结束。没有患者失访。
药物治疗
在随访3年后通过医疗记录获取有关药物的数据。
统计方法
连续变量使用均值和标准差描述，分类变量使用计数和百分比描述。使用两样本t检验比较两组之间的均值，而使用线性回归比较多个独立组之间的均值。在随访期间发生≥1个终点成分的患者根据首次事件时间注册用于复合终点分析，而心血管死亡时间和首次自发性MI时间用于个体终点分析。使用Aalen-Johansen方法估计随访期间的事件风险，将全因死亡视为感兴趣事件的竞争风险。使用Cox比例风险模型进行组间终点的HR比较。通过将生存时间数据转换为退出时间为6年的伪观察值来计算绝对风险差异（ARD），然后使用广义线性模型分析。基于总斑块负担的倾向匹配用于创建被分类为CR-FFRCT和IR-FFRCT的患者匹配样本，使用6年作为所有患者的最小随访期。在以3年为标志点的标志点分析中，随访进一步分为0-3年和3-7年期间，其中3-7年期间的分析时间是自3年以来的时间。使用Cox比例风险模型比较两个期间。将p值<0.05视为具有统计学意义。所有统计分析均使用Stata V.18.5软件（StataCorp，美国德克萨斯州学院站）进行。
结果
总共在ADVANCE-DK中招募了927名患者，其中27名因FFRCT分析不明确而被排除（12名因钙化伪影，15名因运动伪影）。在纳入的900名患者中，523名（58%）FFRCT正常，167名（19%）被分类为CR-FFRCT，210名（23%）被分类为IR-FFRCT。在FFRCT正常的523名患者中，183名（35%）在90天内进行了侵入性评估；在CR-FFRCT的167名患者中，167名（100%）进行了侵入性评估；在IR-FFRCT的210名患者中，172名（82%）进行了侵入性评估。早期血运重建手术在FFRCT正常的523名患者中为19名（4%），在CR-FFRCT的167名患者中为167名（100%），在IR-FFRCT的210名患者中为58名（28%），其中分别有0/19名（0%）、44/167名（26%）和5/58名（9%）进行了冠状动脉旁路移植术。CR-FFRCT患者男性更多，表现为典型心绞痛，但其他基线特征相似。FFRCT正常的患者比CR-FFRCT或IR-FFRCT患者的狭窄严重程度和总斑块负担更低。CR-FFRCT患者的狭窄比IR-FFRCT患者更严重，但在近端疾病、多支血管疾病或总斑块负担方面没有差异。他汀类药物依从性在CR-FFRCT（93%）中高于FFRCT正常（75%，p<0.001）和IR-FFRCT（82%，p=0.002）。无事件患者的平均随访时间为7.0年（范围：6.3-8.2年）。
根据FFRCT对血运重建完整性的临床结局
在随访期间，41/900名（4.6%）患者发生心血管死亡，39/900名（4.3%）患者发生自发性MI，3名患者同时发生这两种情况，导致77/900名（8.6%）患者出现复合终点。与CR-FFRCT（13/167，7.8%；HR：2.33；95% CI 1.23至4.42，p=0.01（ARD：8.0%；95% CI 1.8%至14.3%，p=0.01））或FFRCT正常（30/523，5.7%；HR：3.54；95% CI 2.16至5.81，p<0.001（ARD：9.1%；95% CI 3.9%至14.3%，p=0.001））相比，IR-FFRCT（34/210，16.2%）发生终点的频率更高。在CR-FFRCT和FFRCT正常之间未观察到显著差异（HR：1.46；95% CI 0.76至2.80，p=0.26（ARD：1.3%；95% CI -3.1%至5.6%，p=0.57））。与CR-FFRCT和FFRCT正常相比，IR-FFRCT的高风险在调整他汀类药物依从性后仍然存在（HR：2.42；95% CI 1.24至4.74，p=0.01和HR：3.39；95% CI 2.05至5.60，p<0.001，分别）以及根据阻塞性CAD血管数量和总斑块负担确定的CAD程度（HR 1.86；95% CI 1.04至3.72，p=0.04和HR：3.22；95% CI 1.75至5.94，p<0.001，分别）。
3年标志点对血运重建完整性的临床结局分析
在>3年随访期间，839名患者仍处于风险中（CR-FFRCT：155名（18%），IR-FFRCT：175名（21%）和FFRCT正常：507名（60%）），77个总注册终点中的55个（71%）发生在此期间：CR-FFRCT中19/177（6%），IR-FFRCT中19/177（11%）和FFRCT正常中27/507（5%），p=0.04。时间期间的比较显示CR-FFRCT和IR-FFRCT的HR相似，但FFRCT正常在>3年与0-3年相比风险显著增加。0-3年和>3年时间期间的HR为：IR-FFRCT与CR-FFRCT（HR：3.02；95% CI 1.01至9.1，p=0.04和HR：1.98；95% CI 0.89至4.38，p=0.09）；IR-FFRCT与FFRCT正常（HR：12.38；95% CI 3.6至42.8，p<0.001和HR：2.33；95% CI 1.29至4.20，p=0.005）；CR-FFRCT与FFRCT正常（HR：4.08；95% CI 0.91至18.23，p=0.07和HR：1.13；95% CI 0.53至2.41，p=0.75）。
冠状动脉斑块负担的预后价值
与低（≤50百分位数）总斑块负担相比，高（>50百分位数）总斑块负担的患者发生终点的风险更高，HR：2.38，95% CI 1.44至3.95，p=0.001。与无终点的患者相比，有终点的患者的平均总斑块负担更大（26.1±17.1 vs 18.5±13.4，p<0.001）。高斑块负担与CR-FFRCT和FFRCT正常中的终点风险增加相关（尽管在后者中统计学上不显著），但在IR-FFRCT中不相关。
讨论
在ADVANCE-DK试验的这项亚研究中，我们扩展了先前报道的3年结局数据，并评估了稳定症状性冠状动脉狭窄患者由FFRCT确定的血运重建完整性与7年心血管结局风险之间的关联。我们观察到完全（CR-FFRCT）而非不完全血运重建（IR-FFRCT）与心血管死亡或自发性MI风险持续降低相关，并且与FFRCT正常患者的观察风险相似，尽管后者表现出更有利的基线解剖和生理特征。
ADVANCE-DK试验提供的扩展预后数据表明，由FFRCT指导的完全血运重建策略可能带来长期改善的结局。这一点通过CR-FFRCT和IR-FFRCT在0-3年和>3年随访期间内持续不变的风险差异得到强调，表明在整个随访期间，完全血运重建相对于不完全血运重建的事件风险持续降低。此外，当调整CAD程度时，CR-FFRCT和IR-FFRCT之间的风险差异仍然存在。这一点值得注意，因为：(1) 解剖CAD程度和冠状动脉斑块负担都与稳定患者的不良结局强烈相关，(2) 以前支持完全血运重建的大多数研究在评估结局时没有将CAD程度作为混杂因素进行调整，以及(3) 在"初始侵入性或保守策略治疗稳定冠状动脉疾病"（ISCHEMIA）试验的结局亚研究中，完全与不完全血运重建的影响在考虑CAD程度时显著减弱。
在本研究中，CR-FFRCT和IR-FFRCT之间的风险差异主要由前者的自发性MI率较低驱动。我们的发现与ISCHEMIA和"血流储备分数与血管造影多血管评估"（FAME 2）试验的5年随访结果一致，其中血运重建与药物治疗相比导致MI的数值减少。值得注意的是，在ISCHEMIA试验中，随后有人讨论侵入性组中患者不完全血运重建是否减弱了血运重建的潜在有益效果。在FAME 2中，如果在血管造影期间视觉评估狭窄<50%，则不使用压力导丝检查狭窄的决策可能对血运重建的效果产生了类似的减弱影响，特别是因为近端冠状动脉段中相当数量的30-50%狭窄可能是FFR阳性。我们的研究表明，未进行血运重建的视觉上中等但FFRCT证实的血流动力学显著狭窄可能通过以下方式影响患者结局：显示IR-FFRCT组中大多数MI（89%）发生在CTA显示狭窄程度<70%的血管中。鉴于临床实践中对中等狭窄使用FFR的利用率较低（约20%），引入一种更易获取和无创的方法来识别血流动力学显著的中等狭窄可能具有临床重要性。CTA和FFRCT提供的全部信息不仅与FFR显示出强相关性，而且为整个冠状动脉树中所有识别出的狭窄提供FFR计算数据，这突显了应用FFRCT指导血运重建策略的潜在优势。此外，从CTA获得的形态学数据允许基于CAD所有阶段的视觉检测早期启动他汀类药物治疗，这被认为是SCOT-HEART研究中通过CTA与标准护理相比进行评估的患者预后改善的主要决定因素。在我们的研究中，人工智能支持的量化冠状动脉斑块分析为选定患者提供了超出FFRCT的扩展预后信息，如CR-FFRCT和FFRCT正常患者中总斑块负担与事件风险之间的关联所示。对于FFRCT正常的患者，冠状动脉斑块分析获得的信息可能特别有趣，因为冠状动脉事件在>3年随访前几乎完全不存在。在无血流限制性CAD的患者中，补充冠状动脉斑块分析可能识别出需要增加风险因素管理和预防性医疗护理的关注的晚期事件风险增加的个体。
尽管完全血运重建的潜在益处越来越被认可，但目前对完全血运重建的分类主要依赖于侵入性评估。完全血运重建的无创定义可能通过将可能从血运重建中获益的患者与可能从药物治疗中获益最多的患者区分开来，优化稳定患者通往导管实验室的途径。我们的研究补充了最近来自"精确经皮冠状动脉介入计划"（P3）研究的数据，该研究表明基于FFRCT的虚拟经皮冠状动脉介入提供了术后FFR值的精确估计，表明基于FFRCT的完全血运重建的新型无创识别可能是可行的并且具有预后益处。需要更多研究进一步阐明FFRCT的诊断和预后价值，以指导稳定CAD患者的介入手术。
局限性
指示混杂的风险是一个潜在问题，因为我们的观察设计不允许我们确定观察到的结局差异是由于血运重建本身的完整性还是潜在的疾病严重程度和患者特征差异所致。然而，我们应用了硬性、独立裁定的终点，我们的结果在调整疾病严重程度的代理指标后仍然一致。尽管风险因素相似，但IR-FFRCT组的患者年龄稍大且女性更多，这可能影响了我们的发现。由于观察性、非随机研究设计的固有特性，我们的结果可能受到未测量的残余混杂的影响。因此，结果并不意味着因果关系，应被视为探索性的。无法考虑围手术期MI是一个局限性，因为成功血运重建后未常规通过生物化学监测评估围手术期MI，而主要生物标志物升高围手术期MI与死亡风险增加相关。没有关于病变特异性冠状动脉斑块特征的信息，这可能进一步阐明局部血流动力学、干预和未来事件风险之间的任何关系。未捕获有关决策过程中使用冠状动脉内成像和生理学检查的信息。他汀类药物依从性仅在随访3年后进行评估，他汀类药物停用可能会增加不良事件的风险。然而，我们观察到在>3年与0-3年期间，CR-FFRCT和IR-FFRCT组的HR相似。此外，耐受他汀类药物多年的患者停止治疗的可能性似乎不大。
结论
对于CTA显示稳定型心绞痛和疑似显著冠状动脉狭窄的患者，完全血运重建（而非不完全血运重建）由FFRCT定义，仍与心血管死亡和自发性MI风险持续降低相关。完全血运重建患者的长期风险与FFRCT正常患者相似，尽管后者表现出更有利的基线解剖和生理特征。
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