摘要
背景
tau-PET结合模式具有异质性，区域结合显示与特定认知功能表现有强烈的横断面相关性，以及与前瞻性神经退行性变的纵向相关性。本研究评估了在早期症状性阿尔茨海默病(AD)中，基线tau-PET的区域性模式是否能预测特定认知领域的前瞻性纵向衰退，研究包括来自临床试验队列的参与者。
方法
731名淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍(MCI)或轻度AD痴呆临床诊断参与者接受了flortaucipir F 18 PET(FTP-PET)、结构MRI和阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog)神经心理学测试。9-18个月或12-24个月后重复认知评估。每个时间点的子量表年度化w分数被组合为复合分数，包括情景记忆、语义记忆、执行功能、语言和运用功能。对纵向复合分数应用潜在增长曲线模型，以估计每位参与者每年衰退率(斜率)。使用小脑脚作为参考区域创建标准化摄取值比率(SUVR)图像。实施区域和体素相关分析，以确定与每个认知领域纵向变化相关的基线FTP-PET模式和MRI灰质体积，并评估MRI是否介导FTP-PET与认知衰退之间的关联。
结果
差异性FTP-PET信号模式显示与特定领域年度衰退率有显著负相关。颞顶区FTP-PET SUVR较高与情景记忆衰退更快相关，而左侧前颞区SUVR较高与语义记忆衰退更快相关。左侧优势的额颞模式FTP-PET信号与语言功能衰退更快相关，而右侧优势的额顶模式FTP-PET信号与运用功能衰退更快相关。执行功能衰退与FTP-PET的空间关联有限。总体而言，区域和体素分析确定了FTP-PET信号与特定领域纵向衰退之间的类似成对关联。基线MRI与特定领域认知衰退的关联比FTP-PET弱，且未介导后者的预测效应。
结论
在MCI和早期AD痴呆中，差异性区域tau-PET信号模式与特定认知领域衰退相关。tau-PET可能是支持早期症状性AD患者认知衰退轨迹个体化预测的有用精准医学工具。
背景
阿尔茨海默病(AD)疾病修饰疗法的新时代得益于生物标志物的应用——这突显了继续验证这些工具以更准确预测和分层患者的重要性，从而通过临床试验推进疾病修饰治疗。已出现多种生物标志物来量化和追踪AD病理特征，包括选择性结合淀粉样β斑块和tau神经原纤维缠结的正电子发射断层扫描(PET)放射性示踪剂。尽管体内淀粉样蛋白PET以及死后淀粉样蛋白神经病理学仅与横断面认知障碍微弱相关，但通过tau-PET评估的tau负荷与临床进展和神经退行性变程度强烈相关。
横断面研究表明，tau-PET摄取地形图与通过磁共振成像(MRI)或FDG-PET测量的脑萎缩和低代谢模式重叠。tau-PET也与特定认知缺陷以及AD的不同临床变体相关。纵向上，已描述了基线tau-PET与AD临床谱系中随时间推移的认知变化之间的强关联。在颞顶区域的tau-PET摄取在预测全球量表上的认知衰退方面优于淀粉样蛋白PET、结构MRI测量和液体生物标志物。这已在多项单中心和多中心研究中得到验证，研究使用了不同的tau-PET示踪剂和处于疾病不同阶段的参与者。这些汇聚的发现表明，tau-PET是预测认知衰退的有前景的预后工具。
当前的疾病修饰治疗试验通常依赖于认知和功能衰退的全局/综合测量来评估干预效果。虽然有用且易于实施，但这种方法可能未考虑AD相关临床表现的多样性，包括非遗忘综合征和不同认知领域的个体衰退特征。同样，先前关于tau-PET预后价值的大多数证据集中于示踪剂摄取的全局或汇总度量，或单个区域(如颞叶元感兴趣区)的区域摄取，以预测认知衰退的全局测量或特定记忆领域的变化。这种方法捕捉了初始tau累积，将内侧颞结构与记忆表现联系起来，但忽略了tau-PET可揭示的差异性空间模式的相关信息。识别tau PET模式与特定领域衰退之间更精细的关联，有可能补充传统的全局tau-认知关联，并支持疾病分期和预后，以及可能作为临床试验中的潜在结局测量。
在此，我们旨在测试tau-PET空间模式是否有助于在临床试验队列中追踪和预测AD谱系中的差异性认知轨迹。具体而言，我们评估了在早期症状性AD中，基线tau-PET的区域性模式是否能预测特定认知领域的前瞻性纵向衰退。我们的研究集中于18F flortaucipir (FTP-PET)，这是迄今为止唯一获得美国/欧盟FDA和EMA批准用于临床的tau-PET示踪剂。在731名AD患者的队列中，我们测试了：(i)基线差异性tau-PET模式是否与横断面特定认知领域表现相关；(ii)基线相似tau-PET模式是否预测随时间推移特定领域的认知衰退；(iii)结构脑变化是否介导tau PET的预后价值。将tau-PET确立为追踪体内疾病和预测临床进展的工具，将改善患者预后和管理，也可能丰富临床试验中的筛选和结局评估。
材料与方法
研究参与者
我们纳入了在礼来公司进行的观察性flortaucipir临床开发研究(AV1451-A05: NCT02016560)或干预性临床试验(EXPEDITION-3: NCT01900665和AMARANTH: NCT02245737)中登记的参与者。731名(N=731)参与者被纳入我们的分析，因为他们：(i)根据NIA-AA标准被临床诊断为AD引起的轻度认知障碍(MCI)或轻度AD痴呆；(ii)具有阳性florbetapir PET扫描(通过视觉解释与定量信息辅助—VisQ方法评估皮层Aβ水平)；(iii)在基线进行了FTP-PET扫描；(iv)有可用的临床和神经心理学评估数据。731名参与者中，221名被诊断为AD引起的MCI，510名被诊断为轻度AD痴呆。
对于纵向分析，我们纳入了观察性研究(AV1451-A05; n=108)的所有参与者，以及仅来自两个临床试验(EXPEDITION-3 n=82和AMARANTH n=31)的安慰剂组参与者，而治疗组参与者被排除。
图像采集和处理
在研究A05中，flortaucipir PET图像在静脉注射370 MBq flortaucipir F18后80分钟开始，跨越四个5分钟帧(总计20分钟)获取，如先前出版物所述。在Expedition 3和Amaranth中，图像在静脉注射240 MBq flortaucipir F18后75分钟开始，跨越六个5分钟帧(总计30分钟)获取。三个研究中图像采集和处理的其他方面相似，方法已在早期出版物中描述。简而言之，所有FTP-PET扫描均经过运动和时间校正，然后总和为单次扫描。经过一系列预处理步骤后，总和FTP-PET扫描被转换到蒙特利尔神经学研究所(MNI)图谱空间。使用自动解剖标记(AAL)图谱将空间标准化的FTP-PET图像分割为92个解剖区域。使用受试者特异性小脑脚作为参考区域创建体素图和区域SUVR值。为每位参与者的基线和随访FTP-PET扫描创建皮层表面图。FreeSurfer(版本6.0.0w)提供的皮层重建程序应用于基线T1加权MRI扫描，以分离白质和软脑膜表面，并计算受试者特异性皮下分割。经过手动检查后，移除皮层重建中宏观分割失败和/或表面错误的扫描以进行进一步分析。使用具有6自由度的线性图像配准工具，将运动和时间校正的基线和随访FTP-PET扫描配准到FreeSurfer生成的偏置校正T1加权MRI扫描。将介于软脑膜和白质表面之间的FTP-PET摄取投影到FreeSurfer的平均模板上，并使用全宽半高(FWHM)为5 mm的白表面高斯滤波器平滑。然后，通过每个受试者的小脑脚参考值对平滑表面图进行归一化，以产生反映标准化摄取体积比(SUVR)表面的FTP-PET。与依赖图谱为基础的下小脑灰质或全小脑区域的传统方法不同，我们的方法使用从每个个体T1加权MRI导出的受试者特异性小脑脚参考区域。下小脑灰质位于PET视野底部，因此衰减校正和空间标准化可能更容易出错。我们的方法允许准确放置参考区域，特别是在严重萎缩的情况下，同时保持参与者之间的一致性。
认知评估和领域
在基线时，所有参与者都接受了ADAS-Cog认知评估，该评估评估情景记忆和语义记忆、语言、执行和运用功能(每个领域的得分越高表示表现越差)。在A05和EXPEDITION-3试验中，9个月和18个月后重复相同的认知评估，在AMARANTH中，1年和2年后重复。情景记忆的子分数是通过ADAS-Cog认知量表中的回忆、识别、定向和记忆指令项目计算的。语义记忆使用ADAS-Cog命名物体和手指子分数进行测量，而语言子分数包括找词困难和遵循指令的得分。执行功能通过ADAS-Cog13的取消次数进行评估，仅在AMARANTH和EXPEDITION-3研究中可用，但在A05研究中不可用。最后，使用观念性和结构性运用子分数来评估运用领域。
为了获得跨领域的可比分数，我们针对68名认知未受损、淀粉样蛋白阴性对照组(作为A05研究的一部分招募；女性：46.3%；载脂蛋白E4携带者：20%；白人百分比：75%；平均(SD)年龄：58.94(18.68)；平均教育年限：15.83；所有迷你精神状态检查(MMSE)>28，平均MMSE(SD)：29.50(0.50)；平均ADAS-Cog11(SD)：5.34(3.28))，计算了每个ADAS-Cog子分数的患者特异性W分数(年龄校正z分数)。值得注意的是，该组包括15名平均年龄为29.0岁的年轻对照者。接下来，将在每个认知领域内平均患者特异性ADAS-Cog单个子测试的W分数。纳入的患者均无缺失认知评估数据。仅在AMARANTH和EXPEDITION-3研究中评估执行领域，因为A05研究中不可用ADAS-Cog13的相应测试。此外，由于在AMARANTH和EXPEDITION-3中没有可用于计算w分数的正常对照，因此执行领域的原始分数被使用。
统计分析
首先，进行了基于感兴趣区域(ROI)的皮尔逊相关分析，以确定基线时左右区域tau-PET SUVR值与特定认知领域基线时认知障碍之间的横断面关联。其次，我们对纵向特定领域分数应用潜在增长曲线模型(LGCM)，以估计每位参与者的年度衰退率(斜率)。更差的认知表现反映在ADAS测试中随时间推移的更高分数上。A05和EXPEDITION3研究中的随访特定领域分数被年度化为最接近的整年，使用基线和后续访问之间的分数绝对差异，除以测试之间的时间间隔(天)，再乘以365(9个月转换为1年)和730(18个月转换为2年)。这使我们能够在所有队列中使用等距和可比的访问时间间隔运行模型，并计算可解释为每个认知领域"年度变化率"的斜率。LGCM在Lavaan软件中使用完整信息最大似然估计和针对缺失和非正态性的稳健标准误差拟合在所有患者的纵向年度化特定领域分数上，并估计特定领域分数的线性斜率，用于进一步分析。模型拟合考虑了三个良好的拟合指标：(1)近似误差的均方根(RMSEA，可接受拟合：<0.08，良好拟合：<0.05)，(2)比较拟合指数(CFI，可接受拟合：0.95-0.97，良好拟合：>0.97)，以及(3)标准化均方根残差(SRMR，可接受拟合：0.05-0.10，良好拟合：<0.05)。从模型拟合中，创建了"截距"和"斜率"变量，提取模型中每个受试者的个体估计值。将基线tau-PET SUVR区域值纳入与特定领域认知衰退年度率(斜率)的区域特定相关分析中。还通过体素回归分析测试了tau-PET与特定领域认知障碍之间的横断面和纵向关联。ROI和体素分析均在所有患者以及每个诊断组(MCI、痴呆)内进行。结果在p<0.05且经家族明智误差(FWE)校正后被认为具有统计学意义，体素回归分析使用簇范围k=100。未包含协变量，因为该方法已考虑年龄(计算w分数)和基线临床严重程度(LGCM考虑截距和斜率协方差)。调整性别作为协变量的分析导致相同结果，因此我们未将其包含在最终分析中。
接下来，我们测试了基线tau-PET与纵向特定领域认知衰退之间的关系是否由同一脑区域的萎缩介导。首先，我们测试了灰质区域体积与认知变化斜率之间的关联。其次，我们在认知障碍与tau-PET SUVR和灰质体积均显示关联的特定脑区域进行中介分析。我们的分析仅限于那些影像-认知与两种影像方式均相关的区域，从而确保公正评估，不偏袒一种方式。利用"mediation" R包，我们计算了平均直接效应(ADE)和平均因果中介效应(ACME)。这些效应通过包含5000次模拟的非参数自助法作为总体平均值进行估计，显著性水平设定为p<0.05。
结果
表1显示了横断面分析中纳入的731名参与者的临床、人口统计学和基因特征以及患者在各个认知领域的w分数摘要。近一半样本(374/731)为女性，66%的样本(478/720；11名患者数据不可用)为APOE-ε4携带者。单样本t检验显示所有认知领域均存在显著障碍，表明与对照组相比表现更差。具体而言，这些差异在情景记忆[t=24.56，p<0.0001]、语义记忆[t=12.24，p<0.001]、语言[t=18.16，p<0.001]、执行[t=27.40，p<0.001]和运用[t=15.96，p<0.001]中观察到。在p<0.05的统计阈值下，特定领域认知表现在研究队列之间无显著差异。表2显示了纵向认知评估(n=221；65%为轻度AD痴呆，35%为AD引起的MCI)中纳入的参与者的临床、人口统计学和认知评估摘要。队列的平均年龄为74岁；51%为男性，64%为APOE-ε4携带者，平均随访时间为19个月。
基线时特定领域认知表现与tau-PET影像之间的关联
基线时特定领域认知表现与tau-PET SUVR之间的区域相关结果如图1所示。情景记忆缺陷与颞叶、额叶广泛区域以及缘上回、楔前叶和后扣带回皮层的tau-PET摄取增加相关。语义记忆障碍与tau-PET摄取之间的关联范围小得多，仅涉及前颞区域，左侧半球多于右侧半球。执行功能障碍与双侧额顶区域的更高tau-PET摄取相关。语言与tau-PET摄取之间的相关分析显示，在左侧大于右侧半球的区域存在显著关联，特别是在后上颞区域、涉及缘上回和角回的顶叶区域，以及下额回和中额回。与运用功能的相关性显示与tau-PET摄取在右侧大于左侧枕叶、额叶和广泛顶叶区域以及后颞区域存在显著关联。调整全局(所有区域平均)tau-PET摄取的相关分析后，核心区域的模式保持不变(例如，语义记忆的左侧颞区域，语言的左侧下额回和颞区域，以及运用功能的右侧下盖部和枕区域；图1，底面板)。在相关分析中添加教育年限作为协变量不会改变结果，排除w分数计算中的年轻对照者后重复分析也是如此。
体素回归分析确定了与区域相关分析相似的tau-PET摄取模式，与特定领域认知表现相关。核心区域的模式相同，但区域分析的空间范围比体素结果更大。特别是，使用体素方法，执行相关tau-PET模式仅限于额叶/运动区域，语言相关模式的左侧化更为明显。
基线tau-PET影像与随时间推移的特定领域认知衰退之间的关联
纵向认知分数的LGCM对所有认知领域的数据拟合良好(RMSEA=0.00，CFI=1，SRMR=0.00)。接下来，我们测试了基线tau-PET与随时间推移的特定领域认知衰退之间的关联。如图3所示(表2提供了队列间的摘要)，大多数患者在不同领域表现出恶化。结果表明，tau具有全局效应，因为特定脑区域的tau-PET与多个领域的认知衰退相关。然而，差异性tau-PET模式与特定领域认知衰退相关。具体而言，额颞叶、顶叶、扣带回和边缘区域的更高tau-PET摄取表明情景记忆衰退更快。左侧前颞叶和下颞叶的更高tau-PET摄取与语义记忆衰退更大相关。执行功能衰退表现出最小的个体间变异性，可能由于该领域动态范围低，因此与基线tau PET的相关性未显示强关联模式。此外，额颞叶和顶叶区域(L>R)以及额顶叶和枕叶区域更广泛的tau-PET摄取模式分别与语言和运用领域加速衰退相关。调整全局(所有区域平均)tau-PET摄取的相关分析后，特定领域模式在空间上更为有限，并减少到核心区域(例如，语义记忆和语言的左侧颞区域，以及运用功能的顶枕区域；图4，底面板)。体素回归分析揭示了与特定领域认知衰退相关的tau-PET摄取模式(pFWE<0.05，图5)。
基线时灰质体积与随时间推移的特定领域认知衰退之间的关联
接下来，我们检查了基线萎缩(灰质体积)与随时间推移的特定领域认知衰退之间的关联。结果(图6)表明，颞顶区域的共同萎缩模式与所有领域的认知衰退相关。然而，也观察到独特的差异性萎缩模式，显示与特定领域认知衰退的关联。调整全局(所有区域总和)灰质体积的相关分析后，特定领域模式在空间上局限于核心区域(例如，语义记忆的左侧颞极和运用功能的右侧顶枕区域；图6，底面板)。
控制萎缩的基线tau-PET与特定领域认知衰退之间的关联
为了进一步检查灰质萎缩是否介导基线tau-PET与纵向认知衰退之间的关系，我们创建了重叠图，包括显示认知表现与tau-PET摄取和灰质体积均显著关联的区域(p<0.05未校正)。这些分析的阈值降低，因为将认知与灰质体积关联获得的区域数量有限。从两个类别中评估了前10个区域以确定重叠(图7)。然后在重叠区域中提取平均tau-PET摄取和灰质体积，并包含在中介分析中，灰质体积作为中介变量(表3)。
我们观察到灰质萎缩对基线tau-PET与认知领域衰退之间关联的中介效应(表3；情景记忆：ACME=0.02，P=0.12；ADE=0.71，P<0.001；语义记忆：ACME=-0.01，P=0.34；ADE=0.23，P<0.001；执行功能：ACME=0.03；ADE=0.27，P<0.001；语言：ACME=0.01，P=0.50；ADE=0.82，P<0.001)，除了运用领域观察到灰质萎缩的边际中介效应(运用：ACME=0.03，P=0.02；ADE=0.96，p<0.001)。
讨论
我们的研究证实了tau-PET区域分布在MCI至轻度痴呆的临床试验队列患者中对多个领域认知衰退的预后价值。差异性tau-PET模式与症状性淀粉样蛋白阳性患者的特定领域认知表现和衰退相关，这通过区域相关和体素回归分析均得到证实。具体而言，包括额颞叶和顶叶区域的广泛区域模式中的更高tau-PET SUVR可预测情景记忆衰退更快。左侧前颞叶的更高tau-PET摄取与更差的语义记忆相关，而(L>R)额颞叶和顶叶区域以及(R>L)额顶叶和枕叶区域更广泛和不对称的tau-PET摄取模式分别与语言和运用功能衰退更快相关。执行功能衰退表现出小的个体间变异性，导致有限的关联模式。基于区域的分析突出了类似的tau-PET摄取模式，可预测特定领域衰退。
先前在类似但较小队列上的横断面研究显示了与横断面特定领域障碍相关的类似tau-PET摄取模式。因此，当前研究复制并扩展了先前证据。除了横断面研究外，仅有少量观察性和较小的研究显示了tau-PET区域模式与AD谱系患者认知衰退之间的关联。在152名CDR≤0.5的个体中，仅有一小部分淀粉样蛋白PET扫描呈阳性，回顾性纵向分析表明，与淀粉样蛋白PET和结构MRI相比，tau-PET对情景记忆和执行功能衰退的预测价值最大。从临床前阶段到AD谱系的痴呆阶段，在一个小队列(n=36)的淀粉样蛋白阳性AD患者中，发现基线时tau-PET的差异性体素模式与随后在记忆、执行和工具功能方面的认知衰退强烈相关，而基线淀粉样蛋白负荷和区域皮层萎缩未发现相关性。在来自ADNI研究的较大淀粉样蛋白阳性个体队列(n=131)中，发现Flortaucipir PET模式与认知衰退在领域相关区域存在广泛关联，而与有限的皮层厚度-认知关联相比。另一项基于ADNI的研究在140名淀粉样蛋白阳性个体上证实了先前结果，报告称特定领域认知的tau-PET优于淀粉样蛋白PET和结构MRI，但也优于全局和颞叶tau-PET，用于预测情景记忆、语言、执行功能和视空间能力方面的未来认知衰退。总体而言，这些观察性研究表明，AD患者的特定领域认知衰退反映了潜在tau向相关脑回路的进展，tau-PET的空间模式可能比MRI衍生的测量对捕捉差异性衰退更敏感。
我们的研究补充并扩展了这一系列报告。具体而言，我们的结果在淀粉样蛋白阳性MCI或轻度AD痴呆临床诊断的较大且更多样化的基于试验的队列中指出了类似的tau-认知空间关系。我们专注于疾病的早期阶段，因为这可能是使用疾病修饰疗法干预的最有效时间窗口，而预后生物标志物可能是对这些早期阶段疾病患者进行分层的最合适工具。值得注意的是，我们的结果显示，与认知领域的横断面相关模式相比，tau-PET对认知衰退的预后价值中的不对称性和空间差异更为明显。这与最近的证据一致，表明不对称tau沉积与早期疾病发作、更大的病理负担和更快的认知恶化相关，与对称模式相比。此外，我们的结果确定了tau-PET在与情景记忆和运用功能表现相关分析中的重叠模式。这种重叠与证据一致，即额叶和顶叶皮层等区域的tau病理与多个认知领域的衰退相关，反映了支持记忆和运用功能的神经网络的相互连接性。然而，情景记忆缺陷与颞区域的tau-PET相关比运用功能更广泛，而后者与涉及枕叶皮层的tau模式相关，这些区域不属于情景记忆相关模式。这些发现强调了在评估AD预后和定制干预措施时，考虑tau病理的整体负担以及差异性空间分布和侧化的重要性。
在各个领域中，我们观察到tau-PET摄取、灰质体积和认知显著相关的重叠区域。这种收敛，特别是在颞顶和内侧颞区域，突显了tau病理、神经退行性变和认知衰退之间的密切相互作用。这种重叠支持了区域tau累积可能驱动局部萎缩的假设，进而导致特定领域的认知缺陷。与基线灰质体积和特定领域认知衰退的关联虽然显示一些重叠，但与基线tau-PET和特定领域认知衰退的关联相比，范围更小、强度更弱。这表明tau-PET可能是特定领域纵向认知衰退的更强预测因子；虽然结构脑变化很重要，但它们可能无法捕捉影响认知功能的神经退行性过程的全部范围。这与AD谱系上的横断面多模态成像研究一致，显示在没有明显神经退行性变的区域存在tau-PET摄取。tau病理可能在局部先于神经退行性变，正如基线tau-PET模式与通过结构MRI测量的前瞻性萎缩的显著关联所表明的那样，以及在认知未受损个体和临床AD患者中回顾性纵向萎缩(在tau-PET前数年)所示。此外，我们的发现表明，虽然存在tau-PET信号和灰质萎缩均与认知衰退相关的区域，但灰质萎缩并不介导基线tau-PET与认知衰退之间的关系。这表明tau-PET可能是特定领域认知衰退的稳健且独立的预测因子。基线MRI也可能捕捉到更多脑结构的正常变异，而tau-PET摄取则表明病理过程。在临床环境中需要进一步研究来确认这些发现并探索潜在的潜在机制。
先前的研究描述了基线tau-PET与AD临床谱系中随时间推移的认知变化之间的强关联。在直接比较中，颞顶区域的tau-PET结合在预测全局认知衰退方面优于淀粉样蛋白-PET和结构MRI测量，特别是在早期AD阶段患者中。我们依赖ADAS-cog作为具有特定领域子分数的单一测试，而不是专注于广泛的认知测试，以便在临床实践和试验中以可行和实用的方式改善预后，同时捕捉不同领域。尽管单一测试无法完全评估患者的认知功能并识别更广泛测试可能揭示的共存缺陷，但它仍然具有价值。通过从综合分数过渡到原始单一测试子分数来证实先前结果提供了多种优势。首先，管理单一测试更快且资源消耗更少，使其适用于时间限制或测试材料获取有限的环境，例如即将开始实施疾病修饰治疗的诊所。其次，较短的测试时间最小化患者的疲劳和压力，从而导致更准确和可靠的性能。第三，单一测试评估更容易随时间重复以监测认知功能的变化，例如在纵向研究或持续治疗评估中，减少数据缺失和多测试电池管理中的主观变异性。
与先前报告相比，我们还实施了量化随时间推移认知变化的不同方法，利用LGCM。与之前使用的其他方法(如线性混合效应模型和随时间推移变化的绝对差异分析)相比，这种分析方法具有多种优势，并已在痴呆预后分析中成功实施。特别是，LGCM：(i)明确建模初始状态(截距)和变化率(斜率)的个体差异，允许详细了解个体在增长轨迹上的差异；(ii)通过完整信息最大似然估计更稳健地处理缺失数据，该方法使用所有可用数据点，并在数据随机缺失的假设下提供无偏参数估计；(iii)提供一系列拟合指标来评估模型拟合和比较替代模型，促进识别最佳拟合增长模型。LGCM可能是未来AD临床试验中实施的有力工具，因为它提供了比线性混合效应模型和绝对差异分析更细致、灵活和稳健的方法来追踪随时间的变化。
值得注意的是，在我们队列的横断面和纵向分析中，调整全局tau-PET摄取和全局灰质体积后，观察到的特定领域关联在空间上局限于每个认知功能的核心脑区域。这种空间限制突显了区域病理对驱动特定认知缺陷的重要性，以及功能专业化脑网络的选择性脆弱性。tau累积的区域性局部模式预测特定领域认知衰退，可能为干预的时机和类型提供信息。这些发现强化了区域性PET评估的价值，并支持在研究和临床干预中使用针对性方法。早期检测区域限制的tau可以实现针对性治疗和定制临床管理，支持个性化医学方法，以延迟或减轻特定认知领域的衰退。
我们的研究有一些局限性。首先，A05研究中不可用取消测试(ADAS-Cog13的一部分)，将我们对执行领域的评估限制在AMARANTH和EXPEDITION研究中。我们承认ADAS-Cog13能够更敏感地评估某些认知领域(即记忆)。此外，执行领域的w分数未计算，因为对照仅具有ADAS-Cog11分数。其次，对照组未按年龄匹配，因为它包括跨越广泛年龄范围的参与者。值得注意的是，一些对照参与者年龄小于50岁(n=15，平均年龄=29.0)，这可能引入队列表征性的某些偏差。纳入较年轻个体可能导致患者和对照之间认知差异的高估，因为较年轻参与者可能由于年龄相关优势在处理速度和记忆方面在认知评估中表现更好。第三，我们的中介分析仅限于评估局部关系，未考虑tau-PET、灰质萎缩和特定领域认知表现/衰退之间潜在的远距离关系。最后，参与者在高度控制条件下从专家临床试验中心招募，引入了选择偏倚。这可能无法准确代表诊所中实际看到的更广泛患者群体。此外，研究人群缺乏种族和民族多样性，超过90%的参与者为白人。tau、神经退行性变和认知之间的关联可能因种族和民族而异，作为健康社会决定因素的代理。其他个体因素也可能修改tau累积与认知之间的关系，年轻年龄、女性性别、更高教育和皮层厚度与增加的储备和抵抗病理对认知表现的影响相关。在更具代表性的队列中需要更多工作来验证我们的结果。
总之，我们表明，在MCI和早期AD痴呆的大型患者队列中，tau-PET的差异性区域模式与特定领域认知衰退相关。在单一测试纵向变化上实施潜在增长曲线建模方法可能增强预后和结局预测。tau-PET可能是临床试验中疾病修饰疗法患者分层的良好工具，具有神经退行性变和认知轨迹的个性化预测，增强识别给定疗法最有效的最佳时间窗口和队列的机会。
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