热警报与急性心肌梗死入院及死亡率：一项基于全国登记队列的研究 - 心脑血管

引言

心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，其中急性心肌梗死是发病率和长期死亡率的主要贡献者[1-4]。与此同时，人为气候变化自20世纪50年代以来大幅增加了热浪的频率、持续时间和强度，预计在持续变暖的情况下将进一步加速；例如，最长热浪的延长速度不成比例地更快，引发了对心血管健康影响的担忧[5-9]。

热浪会引发脱水诱导的血浓度升高、心肌氧需求增加、自主神经系统失衡、系统性炎症和促血栓状态等生理反应，所有这些都会增加AMI风险[6,12-15]。包括系统评价和荟萃分析在内的多项研究证实，高温和热浪使心血管发病率每升高1°C增加1.6-2.1%，死亡率增加11.7%，且在强烈热浪和脆弱人群（如65岁以上）中影响更大。流行病学证据将极端高温与首次AMI入院联系起来，常出现暴露后4-5天的延迟高峰，突显了在全球高温暴露上升背景下的短期触发效应[6,8-11]。

尽管许多研究报告热暴露期间AMI发病率升高，但死亡率结果不一致，部分显示心血管死亡适度增加，部分显示影响可忽略，可能源于热浪定义、滞后结构和适应因素的差异。热警报系统，如匈牙利三级预警（每日平均温度≥25°C持续≥3天触发），旨在降低风险，但关于其降低死亡率与增加因热相关疾病就医的证据不一[8,16,42]。

很少有研究利用全国登记数据评估官方热警报（公共卫生相关暴露）与急性AMI入院和累计死亡率的关系，限制了关于真实世界政策影响的通用见解。以往研究常依赖模拟温度或城市数据，忽略了像匈牙利心肌梗死登记处这样能捕获人群层面事件的综合登记数据。因此，我们假设匈牙利国家气象局定义的热警报期与AMI入院增加和累计死亡率升高相关。目标是利用全国登记数据量化这些关联，并评估患者人口统计学和事件类型的影响修正。

材料与方法

2.1 研究设计与数据来源

这项回顾性、全国性、基于登记的队列研究利用了匈牙利心肌梗死登记处（HMR）的数据，这是一个全面的国家数据库，前瞻性捕获匈牙利所有住院的急性心肌梗死（AMI）事件。HMR成立于2010年，由国家心脏病学研究所维护，通过所有进行经皮冠状动脉介入治疗或AMI治疗的公立和私立医院的强制报告，记录超过90% AMI病例的详细临床数据。数据捕获包括由主治医生在入院后24-48小时内提交的标准电子病例报告表，包含人口统计学、临床表现、院内管理和结局。纵向随访通过与国家健康保险基金数据库关联的唯一患者标识符实现，可追踪事件后长达10年的再住院、血运重建手术和生命状态。死亡率确定性接近完全（>98%），通过与匈牙利中央统计局中央死亡登记处的确定性链接实现，该登记处记录死亡证明的日期和死因。该登记处此前已有详细描述[17]。

纳入2018年1月1日至2021年6月16日期间HMR记录的所有AMI事件。事件日期与匈牙利气象局（OMSZ）的每日气象数据以及国家公共卫生中心（NNK）发布的官方热警报期相关联。

2.2 研究人群

年龄≥18岁、有AMI确诊诊断（ICD-10编码I21-I22）且人口统计学数据完整的患者符合条件。每位患者的多次AMI事件被视为独立事件以捕获复发入院。对于每日入院分析，每个患者每个日历日仅考虑首次入院以避免日内重复。

2.3 暴露定义：极端高温

极端高温暴露采用NNK宣布的官方热警报期定义，该机构根据与欧洲热健康行动计划一致的预定气象阈值发布分级警报（黄色、橙色、红色）。全国或区域警报触发条件为：（1）日最高温度对黄色超过28°C，橙色超过30°C，红色超过32°C且高湿度（高峰温度时相对湿度>60%）或夜间最低温度>20°C；（2）这些条件连续持续≥2天；（3）热指数（考虑湿度的体感温度）超过40°C。警报通过官方政府渠道提前24-48小时发布。每个AMI事件根据事件日期分类为暴露（发生在任何热警报期内，不分级别）或未暴露（在此类时期外），为简化起见在国家级分配暴露状态。

气象数据来源于OMSZ自动监测网络（全国46个站点），提供每日最高温度、最低温度、相对湿度、露点和热指数，分辨率为0.1°×0.1°网格。通过R脚本将AMI事件日期和患者邮政编码与最近的气象站（半径<50公里）或插值网格单元匹配，确保与症状发作时间的小时对齐（如可用，否则使用入院日期）。

2.4 结局定义

主要结局为：

每日和每月首次急性心肌梗死入院人数。
随访期间（截至2021年6月16日）的累计全因死亡率，定义为指数AMI事件后任何原因导致的死亡，通过HMR与中央死亡登记处的链接确定，不限于指数住院。

2.5 临床变量

提取的变量包括年龄、性别、STEMI与非STEMI分类、根据第四版心肌梗死通用定义[10,11]的1型与2型心肌梗死、既往心肌梗死、糖尿病、心力衰竭和吸烟状态。

2.6 统计分析

患者特征使用描述性统计总结：连续变量采用均值±标准差或中位数（四分位距），分类变量采用频率（百分比）。热暴露组与未暴露组比较使用t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验。

建模策略采用多步骤方法。首先，使用泊松回归的中断时间序列分析评估热警报与每日/每月AMI入院数之间的即时和滞后（0-7天）关联，调整长期趋势（每年7自由度的自然立方样条）、季节性（傅里叶项）、星期几、公共假日和流感季节（二分类）。模型按AMI亚型、年龄和区域分层。

对于累计死亡率，多变量Cox比例风险回归估计热暴露与非暴露事件的风险比（HR）及95%置信区间（CI），以指数事件后的时间为时间尺度。协变量选择遵循有向无环图方法，优先考虑先验混杂因素（年龄、性别、AMI类型、合并症）并通过逐步选择（p<0.10进入，p>0.05移除）进行实证。比例风险假设通过Schoenfeld残差检验；违反情况通过时间分层项处理。多变量逻辑回归补充院内死亡率预测因素，报告比值比（OR）及95% CI。

敏感性分析包括：（1）限制主要城市区域（布达佩斯、德布勒森）；（2）使用连续热指数作为暴露；（3）特定滞后模型；（4）竞争风险回归（针对非心血管死亡的Fine-Gray模型）。缺失数据（关键变量<5%）通过链式方程多重插补（10次插补）处理。双侧p值<0.05表示统计显著性，由于研究的验证性质，未进行多重检验校正。

所有分析使用R版本4.5.2（R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行，使用的包包括survival、glmnet、mice、splines和Epi。数据管理使用EndNote处理参考文献，Mendeley在线数据库用于云存储（DOI: 10.17632/2v7n2r3xch.1）[43]。

结果

3.1 队列特征

研究纳入了2018年1月1日至2021年6月16日期间来自29,596名独特患者的30,883例急性心肌梗死（AMI）事件。平均年龄67.2岁（SD 12.8），男性占60.3%，NSTEMI占58.0%，STEMI占42.0%。高血压占62.4%，糖尿病占28.7%，既往心肌梗死占18.2%，心力衰竭占14.6%，当前/既往吸烟占39.8%（表1）。

3.2 热警报期的AMI入院

与夏季非警报日相比，官方热警报期的每日AMI入院更高，尤其在2018年夏季的长时间热浪期间（图1）。热警报期的每日平均AMI入院数为26.8（SD 9.2），而非警报夏季日为23.4（SD 8.7）（发生率比1.15，95% CI 1.08-1.22，p<0.001）。入院人数在2018年长时间热浪期间达到峰值，黄色警报占暴露天数68.3%，橙色占24.7%，红色占7.0%（表2）。

3.3 累计全因死亡率

累计死亡率在不同梗死分类间存在显著差异。NSTEMI患者的累计死亡率高于STEMI患者（图2A）。分类为2型心肌梗死的患者死亡率显著高于1型心肌梗死患者（图2B）。研究结束时累计全因死亡率为18.7%（n=5,774）。NSTEMI事件死亡率更高（22.1%），而STEMI为13.9%（HR 1.62, 95% CI 1.55-1.69, p<0.001）。2型MI的风险显著升高（31.4%），而1型为16.2%（HR 2.18, 95% CI 2.07-2.30, p<0.001）（表3）。

3.4 死亡率的多元预测因素

累计死亡率的多变量逻辑回归（n=30,883）确认热警报暴露是一个显著预测因素（OR 1.14, 95% CI 1.06-1.23, p=0.001），在调整年龄、性别、梗死类型和合并症后（表4）。多变量分析中死亡率的最强预测因素是年龄、既往心肌梗死、糖尿病、心力衰竭和梗死类型（图3）。热警报暴露与死亡风险的统计学显著但适度的增加相关。

3.5 亚组分析

热警报效应在各亚组中一致，无显著交互作用（所有p>0.05）。警报期间入院升高在老年患者和NSTEMI病例中最为显著（表5）。

讨论

4.1 结果的解释

官方热警报期与AMI入院增加相关，这与国际荟萃分析报告热浪期间每升高1°C MI风险增加1.6-2.1%一致。我们发现的适度死亡率OR（1.14, 95% CI 1.06-1.23）与全球异质性证据一致，其中热触发急性事件但合并症主导长期结局，与某些零死亡率发现不同[22-25]。NSTEMI（HR 1.62）和2型MI（HR 2.18）的升高反映了SWEDEHEART和美国登记在热应激下的模式[18-30]。

不同心肌梗死分类间结局存在明显异质性[18-21]。NSTEMI与高于STEMI的累计死亡率相关，可能反映年龄和合并症负担的差异，而非仅急性冠状动脉解剖[22-25]。2型心肌梗死患者表现出特别高的累计死亡率，这与该实体常发生于严重全身性疾病或生理应激的背景一致[26-30]。

已知心肌梗死后的长期结局受年龄和合并症负担的强烈影响[31-33]。本研究中观察到的热暴露对死亡率的适度影响与既往流行病学研究一致，表明极端高温主要作为风险调节因素而非长期预后的主导决定因素。本分析中无法评估更复杂的暴露-滞后-反应关系[6,34-41]。

4.2 机制考虑

高温诱导脱水、血浓度升高和促血栓状态，通过心动过速和炎症增加心肌需求，尤其在2型MI中[12-15]。内皮功能障碍和自主神经失调在警报期间加剧斑块不稳定性，加上湿度的影响。

4.3 暴露-滞后-反应动态

入院峰值符合U型滞后模式（滞后0-7天的超额风险，cumRR ~1.14），累计应力导致4-5天延迟，如分布滞后模型中所示[34-41]。这解释了在2018年激增中适度的死亡率关联。

4.4 公共卫生意义

警报识别脆弱性，促使在入院增加15%的情况下对老年/NSTEMI患者进行针对性护理。热警报系统可能识别急性心血管脆弱性增加的时期，并为准备策略提供信息。然而，预防心肌梗死后的不良长期结局应继续优先考虑心血管危险因素的综合管理。

4.5 适应策略

分级警告结合补水/降温建议；城市绿化和空调补贴可减少心血管疾病负担。

结论

热警报期与急性心肌梗死入院增加相关，但对长期死亡率贡献适度。长期结局主要由梗死类型和已确立的心血管危险因素驱动。

研究优势

全国性HMR链接（98%死亡率捕获）到官方警报，超越城市模型研究；多年数据和亚组分析增强了政策相关性。

未来研究方向

原因特异性分析、污染交互作用以及可穿戴设备暴露验证。

局限性

死亡率结局为随访期间累计，不限于院内死亡。个体水平的热暴露和适应性行为不可用。不能排除残留混杂。缺乏个体暴露/行为和原因特异性死亡；尽管进行了调整，潜在的污染混杂依然存在。

作者贡献

概念化，Csaba Bálint、Annamária Pakai和Zsófia Verzár；方法论，Csaba Bálint、Ali Abbas Rahi Al-Murshedi、Ammar Mahmood Jaber和Zsófia Verzár；软件，Ali Abbas Rahi Al-Murshedi；形式分析，Zsófia Verzár；数据整理，Csaba Bálint和Ali Abbas Rahi Al-Murshedi；写作-初稿，Csaba Bálint；写作-审查与编辑，Ali Abbas Rahi Al-Murshedi、Ammar Mahmood Jaber、Annamária Pakai和Zsófia Verzár；监督，Zsófia Verzár。

资金

本研究未获得外部资助。

机构审查委员会声明

研究使用匿名登记数据。根据国家规定，由于研究的回顾性、非干预性质，伦理批准和知情同意被豁免。

知情同意声明

这项回顾性、全国性、基于登记的队列研究利用了匈牙利心肌梗死登记处（HMR）的数据，这是一个全面的国家数据库，前瞻性捕获匈牙利所有住院的急性心肌梗死（AMI）事件。

数据可用性声明

本研究提供的数据可根据要求从通讯作者处获取。

致谢

作者感谢András Jánosi教授的支持以及提供匈牙利心肌梗死登记处的数据访问。

利益冲突

作者声明无利益冲突。