纳米平台能够通过保护有效载荷、将其导向正确的细胞并使先进疗法可规模化生产，从而将生物制剂转化为真正的药物。
与此同时，只有少数纳米药物能够成功转化为临床应用，因此了解当前哪些平台最为重要、它们的应用领域以及如何从实验室创新走向规模化生产显得尤为关键。[1]
生物制药研发管线正日益被单克隆抗体、RNA疗法、病毒载体和基因编辑系统所主导，这些技术虽然强大但往往脆弱且难以有效递送。[2]
纳米平台通过保护不稳定的货物、改善药代动力学特性以及实现对组织或特定细胞亚群的靶向递送，从而扩大了先进生物制剂的治疗指数。[2]
当前有几个汇聚的趋势使这一点尤为重要。
新冠大流行后，脂质纳米颗粒（LNP）和mRNA疫苗的发展势头已在全球范围内验证了纳米级载体的有效性，并加速了监管机构对这类技术的熟悉程度。
基因编辑、细胞重编程和免疫肿瘤学的日益增长的兴趣需要能够在体内安全地将核酸和蛋白质递送到特定细胞的工具。
为提高复杂生物制剂的可制造性和降低成本的压力，正推动该领域向模块化、可扩展的纳米配方策略发展，这些策略可以在不同项目中重复使用。[2]
- LNPs是目前临床最成熟的核酸纳米载体家族。
- 聚合物系统在控释和长效制剂方面表现出色——但可能面临均一性挑战。
- 无机/混合载体能够实现诊疗一体化，但必须证明其清除率和长期安全性。
新兴纳米平台的类型
纳米平台可以被视为具有不同优势和限制的少数几个家族。
基于脂质的纳米平台
包括经典脂质体、固体脂质纳米粒子和现代LNPs在内的脂质基系统，现在是生物制药递送领域临床最成熟的纳米平台。
它们形成自组装结构，可以包裹小分子、肽、蛋白质和核酸，提供生物相容性、可调节的尺寸和特征明确的制造途径。[3]
脂质基纳米平台的关键应用包括mRNA疫苗和RNA疗法，其中可离子化LNPs保护RNA并促进内体逃逸，实现高效的细胞质递送，以及使用定制的脂质成分和靶向配体将siRNA和反义寡核苷酸递送到肝脏和其他组织。[3]
它们还通过脂质体和类脂质纳米笼改善蛋白质生物制剂和小分子的配方，控制释放、降低免疫原性并增强肿瘤积累。[3]
聚合物和无机纳米平台
聚合物纳米粒子、胶束、树状大分子和纳米凝胶是设计上更为灵活的平台。它们可以整合响应性化学物质，在特定微环境中改变构象、溶解度或降解速率。它们被用于癌症和自身免疫疾病，用于控制释放、组合递送以及规避外排介导的药物抵抗。
它们还支持生物制剂的口服和粘膜递送，使用粘附性或pH响应性聚合物，通过严苛屏障保护货物并在特定位置释放它们。此外，它们通过使用缓慢的聚合物侵蚀来维持延长时期的治疗水平，实现了肽和蛋白质的长效注射剂。
无机和混合平台，如介孔硅、磁性纳米粒子和金属有机框架，提供了结构明确、具有高表面积的框架。它们可以整合成像或诊疗功能。
这些系统在精准肿瘤学中显示出前景，使磁性纳米粒子能够实现靶向热疗和图像引导递送。
它们也有助于组合疗法，介孔硅可以装载多种试剂，并根据pH或氧化还原信号释放它们。
对于聚合物和无机系统，成功的转化需要简化的化学以减少异质性，仔细评估长期生物分布和清除，以及可靠的标准化检测方法来评估蛋白质冠形成、免疫原性和脱靶积累。
生物衍生纳米平台
- 生物衍生载体（外泌体/蛋白质纳米粒子）提供生物相容性，但面临更具挑战性的CMC/监管路径。
- 转化取决于分析、基于质量的设计制造和早期监管协调
生物衍生纳米载体利用或模拟人体自身的运输系统，提供卓越的生物相容性和自然的生物分布模式。外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡。
它们常被称为"自然的LNPs"，提供内在稳定性和低免疫原性。外泌体使蛋白质、RNA和小分子具有出色的膜穿透能力。
此外，它们通过表面蛋白质和脂质具有内置的靶向性。这些靶向效果可以通过配体或PEG进行工程改造，以改善循环和特异性。它们还兼具治疗和诊断双重作用，如在液体活检中。
蛋白质基纳米粒子，如白蛋白、铁蛋白和丝素蛋白，工作方式类似。它们提供生物相容性、可生物降解的支架。这些可以装载药物或生物制剂并添加靶向装饰。
然而，临床和制造转化需要解决可扩展的来源和纯化问题，确保成分一致性，标准化的装载方法确保高包封率而不产生聚集或功能障碍，以及为这些复杂的生物纳米系统明确界定身份、效力和释放标准的清晰监管定义。
智能、刺激响应和精准纳米粒子
智能纳米载体正越来越多地在所有纳米平台家族中设计，以响应特定刺激，如pH、氧化还原状态、酶、温度或外部场，从而控制治疗剂释放的时间和地点。
这些系统旨在将药理学与疾病生物学对齐，将活性药物集中在病理部位，同时限制全身暴露。
新兴例子包括在酸性肿瘤或炎症组织中解离的环境响应性胶束和纳米凝胶。多功能诊疗纳米粒子将成像剂、靶向配体和治疗有效载荷结合在一起，用于实时跟踪和适应性给药。
然而，这些概念上强大的平台增加了合成和质量控制的复杂性，需要材料设计、临床前建模和制造科学之间的紧密整合。
转化和规模化制造需要什么？
向临床转化和在纳米平台上的可靠商业制造面临着组织成四个相互关联领域的共同挑战：设计、证据、制造以及监管/商业。
理性设计强调为多个候选药物提供模块化、可重复使用的纳米载体底盘，只需最小调整，早期就将转化约束（如可用辅料、可扩展操作和既定分析）纳入设计，而不是仅优先考虑临床前疗效。
稳健的临床前证据解决了动物模型与人类结果之间的差距。它使用更好的生理学、免疫学和微环境建模。还包括对生物分布、蛋白质冠和长期安全性的系统检查。这些定义了用于给药和患者分层的生物标志物。
工业化需要基于质量设计的框架。这些框架定义了关键质量属性(CMAs)、关键工艺参数(CPPs)和关键质量特性(CQAs)。它们依赖于高分辨率分析和简单的合成路线。制剂复杂性常常与GMP标准相冲突。
监管和商业协调涉及与监管机构就分类和分析进行早期接触，以及考虑成本、冷链和报销的模型，特别是对于个性化或外泌体产品，同时DELIVER式框架将设计、证据、制造、监管和风险缓解联系起来，以降低开发风险并加速临床影响。
平台家族 | 最适合 | 优势 | 瓶颈 | 制造成熟度
-- - | --- | --- | --- | ---
脂质基（LNPs，脂质体） | mRNA/siRNA/反义寡核苷酸；一些小分子 | 临床验证；可扩展；可调节；可实现内体逃逸 | 肝脏以外的靶向、稳定性和免疫效应 | 高
聚合物（胶束，树状大分子，纳米凝胶） | 控制释放；组合递送；长效 | 高度可设计；响应性化学；贮库格式 | 异质性、可重复性和降解安全性 | 中
无机/混合（硅、磁性、混合） | 诊疗一体化；多药物装载 | 结构明确；成像整合 | 清除、生物分布持久性、安全性 | 低-中
生物衍生（外泌体，蛋白质NPs） | 需要生物相容性/摄取的生物制剂 | 自然转运；低免疫原性潜力 | 来源/纯化、身份/效力、监管清晰度 | 低-中
刺激响应（跨家族） | 位点特异性释放 | 精准+减少全身暴露 | 合成/质量控制复杂性，GMP分析负担 | 低-中
新兴纳米平台现在映射出一个独特、功能性的格局。脂质基系统目前仍然是临床主力，已在大规模上得到验证并在患者中得到确认。聚合物和无机混合载体推动精细调谐、控制递送。生物衍生囊泡和蛋白质颗粒指向一类新的高生物相容性载体。
在所有类别中，刺激响应设计正将精准从实验室推向实践。要推动这些平台向前发展，开发人员必须像重视生物性能一样重视可制造性和监管准备。
整合的科学-工程-政策思考不再是可选项。在未来十年中，这是生物制药成功的先决条件。
预测下一轮进步将汇聚在混合架构、AI加速设计工作流程和标准化CMC框架上，这些将进一步缩小研究实验室与临床之间的差距。
参考文献和进一步阅读
[1] Herdiana, Y. Bridging the gap: the role of advanced formulation strategies in the clinical translation of nanoparticle-based drug delivery systems. International Journal of Nanomedicine 2025, 13039-13053.
[2] Wu, K. et al. Recent advances in nanoplatforms for the treatment of osteosarcoma. Frontiers in Oncology 2022, 12, 805978.
[3] Lin, X. et al. The Evolution of Lipid Nanoparticles: Paving the Way for Next-Generation Nucleic Acid Medicines. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2026, 101121.
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