摘要
阿尔茨海默病（AD），最早由阿尔茨海默和佩鲁西尼在20世纪初描述，是一种毁灭性的神经退行性疾病，目前尚无确定的治愈方法。揭示AD背后的亚细胞变化对于阐明疾病机制、追踪疾病进展、将细胞异常与功能缺陷联系起来，以及开发旨在预防、减缓或逆转疾病进程的治疗策略至关重要。自20世纪60年代特里（Terry）和基德（Kidd）对淀粉样β（Aβ）沉积物和由过度磷酸化tau组成的成对螺旋丝（PHFs）的超微结构进行表征以来，电子显微镜（EM）一直是这一领域的关键工具。几十年来，传统的透射和扫描电子显微镜已被先进的方法所补充，例如体积电子显微镜（vEM）、冷冻电子显微镜（cryo-EM）和冷冻电子断层扫描（cryo-ET）。这些技术能够进行三维重建，最大限度减少固定伪影，并提供接近天然状态、接近原子分辨率的AD病理学洞察。电子显微镜还揭示了其他亚细胞区室对AD发病机制的重要贡献，包括突触、线粒体、溶酶体、血脑屏障、铁沉积和炎症机制。重要的是，电子显微镜研究不仅限于人体组织，还包括动物模型、细胞培养和合成组装体，从而允许进行跨系统比较，突出保守的病理特征。通过整合来自不同实验环境的数据，电子显微镜提供了对AD亚细胞景观的独特全面视图。这使其不仅成为剖析疾病机制的不可或缺的工具，也是指导具有潜在疾病修饰效果的治疗分子合理设计的工具。本综述综合了基于电子显微镜的AD研究知识状态，强调了它们在推进机制理解和转化方法方面的核心作用。
图形摘要
阿尔茨海默病研究中电子显微镜方法概述。包括人脑组织、细胞培养和动物模型在内的各种实验模型使用透射电子显微镜（TEM）、扫描电子显微镜（SEM）、冷冻电子显微镜（cryo-EM）、关联光电子显微镜（CLEM）和体积电子显微镜（vEM）进行分析。随后的分割和分析可以研究AD中的神经病理学特征，包括Aβ斑块、Tau聚集物、突触改变、线粒体功能障碍、神经炎症、自噬缺陷、血脑屏障破坏和铁积累。此图像由BioRender创建。
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