研究发现
通过血清蛋白表达克隆筛选(SEREX)技术，我们首次发现CAPRIN-1不仅存在于细胞质中，还在多数实体癌细胞膜表面强烈表达，而正常组织中几乎不表达。值得注意的是，这种膜表达特征不仅存在于高致瘤性癌干细胞中，还延伸到上皮-间质转化(EMT)诱导的转移性癌细胞。CAPRIN-1表面高表达的癌细胞表现出增强的致瘤性，这为抗体治疗提供了重要依据。
抗体开发与临床前研究
成功开发的人源化抗CAPRIN-1抗体TRK-950能特异性结合多种癌细胞并通过免疫细胞激活产生抗肿瘤效应。临床前研究表明：
- 在荷瘤小鼠模型中显示强效治疗潜力
- 非人灵长类模型中具有安全性
- 作用机制主要通过抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)途径
临床研究进展
- TRK-950已完成美国、法国和日本的I期临床试验(NCT02990481)
- Ib期临床研究(与标准药物联用)正在进行(NCT03872947)
- 日本同步进行的I期研究(NCT05423262)显示良好安全性
关键发现
- 靶点特异性：CAPRIN-1在323例乳腺癌样本中85%呈膜阳性，其他实体瘤如肝癌(72%)、胰腺癌(89%)、黑色素瘤(80%)均显示特异性表达，正常组织几乎不表达。
- 功能验证：膜表面CAPRIN-1表达与癌细胞集落形成能力(r=0.87, p<0.001)和体内致瘤性(r=0.76, p<0.01)显著相关，EMT过程中表达水平保持稳定。
- 治疗潜力：
- TRK-950在3-30mg/kg剂量范围内显示线性药代动力学
- 在4T1乳腺癌小鼠模型中肿瘤积累达24.8% IA/g
- 放射性标记的TRK-950在肝癌(18.9% IA/g)和胰腺癌模型中表现靶向富集
机制研究
- 发现CAPRIN-1膜表达受应激刺激调控，如缺氧条件下高表达细胞比例增加37%
- 通过流式细胞术和免疫组化验证，该蛋白在胃癌、结直肠癌等原代癌细胞中阳性率超过95%
- 与现有靶点相比，CAPRIN-1在正常组织中表达量低于检测限(LOD 0.05 μg/mL)
临床意义
CAPRIN-1作为首个在癌干细胞中广泛表达的膜靶点，突破了传统抗体疗法仅能靶向细胞质蛋白的局限。TRK-950的开发为胰腺癌(目前5年生存率仅12%)等难治性实体瘤提供了新的治疗策略，其作用机制研究为靶向癌干细胞的免疫治疗开辟了新途径。当前正在开展的Ib期试验(NCT03872947)已观察到1例胆管癌患者出现肿瘤空洞化迹象，显示出临床应用潜力。
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