世界上最臭名昭著的病原体之一成功存活了数百年。科学家表示，他们现在终于知道了原因。
鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）引发的瘟疫曾在中世纪欧洲造成名为“黑死病”的大流行，短短五年内导致至少2500万人丧生。然而，这场疾病并未止步于此。瘟疫逐渐适应环境，让宿主存活更长时间，从而传播得更远，并在接下来的几个世纪中持续感染人类。研究人员表示，他们已经揭开了这一现象背后的秘密。
鼠疫耶尔森菌已经在人类群体中流传了至少5000年，自公元1世纪以来引发了三次主要的瘟疫大流行。尽管其最致命的时期似乎已成为历史，但瘟疫并未完全消失。根据克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的数据，每年仍会在亚洲、南美洲和美国出现少量病例，而在非洲部分地区则更为常见。现代医学可以用抗生素治疗这种疾病。
在这项新研究中，科学家分析了古代和现代的鼠疫耶尔森菌样本，揭示了瘟疫如何在大流行的浪潮消退后继续在人类中存续数百年的机制。研究表明，在最初高感染率和快速致死期过后（感染者通常在三天内死亡），该细菌的一个基因发生了变化，产生了毒性较低且更具传播性的新菌株。这项研究于周四发表在《科学》杂志上。
这些毒性较弱的菌株最终灭绝，而今天占主导地位的鼠疫耶尔森菌仍是更具致命性的品种。然而，关于历史上鼠疫耶尔森菌适应性的这些发现可能为科学家和医生管理现代瘟疫爆发提供重要线索。
三次大流行
瘟疫最常见的形式是腺鼠疫，它会导致淋巴结疼痛肿胀，并通过寄生在受感染老鼠身上的跳蚤叮咬在人群中传播。1347年至1352年间，欧洲爆发的腺鼠疫大流行造成了约30%至50%的人口死亡。然而，最早的已知腺鼠疫爆发——查士丁尼瘟疫——发生在地中海盆地，持续时间为公元541年至544年。另一次瘟疫爆发于19世纪50年代在中国开始，并在1894年引发了一场重大流行。科学家认为现代瘟疫病例属于第三次大流行的一部分。
在这项新研究中，科学家从与第一次和第二次瘟疫大流行出现约100年后的人类遗骸中收集了古代鼠疫耶尔森菌样本，采样地点包括丹麦、欧洲和俄罗斯。在重建这些瘟疫菌株的基因组后，他们将其与追溯到瘟疫大流行初期的更古老的菌株进行了比较。
研究人员还检查了来自亚洲、非洲、北美和南美的2700多个现代瘟疫样本的基因组。其中一位研究合著者Jennifer Klunk是密歇根州生物技术公司Daciel Arbor Biosciences的产品科学家，该公司为实验提供了合成分子，但与该研究没有经济利益关联。
研究人员发现，他们在第一和第二次瘟疫大流行发生100年后重建的基因组中，一种名为pla的基因拷贝数较少。几十年来，这种基因一直被认为是鼠疫如此致命的因素之一。该研究的主要作者Ravneet Sidhu是加拿大安大略省麦克马斯特大学古代DNA中心的博士生。
pla基因编码一种与宿主蛋白质相互作用的酶，“它的功能之一是分解血栓，”Sidhu告诉CNN。这种能力帮助鼠疫耶尔森菌侵入宿主的淋巴结，在那里复制后再攻击身体其他部位。
“并非该基因的所有功能都完全为人所知，”Sidhu补充道。然而，其他研究人员此前的研究将pla基因与腺鼠疫和肺鼠疫（一种影响肺部的空气传播疾病形式）的严重程度联系起来。
尽管重建的菌株显示pla基因的拷贝数减少，但科学家仍然不确定这是否会直接影响疾病的致命性。因此，他们对pla基因减少的腺鼠疫菌株进行了小鼠实验，结果发现感染这种类型瘟疫的小鼠存活率比感染正常数量pla基因的鼠疫耶尔森菌的小鼠高出10%至20%。此外，重建的腺鼠疫菌株杀死宿主所需的时间也比普通菌株多出两天。
数学模型表明，这可能在数百年前的人类群体中发挥了作用，导致腺鼠疫爆发后约100年出现了所谓的“疫情疲劳”。在大流行的早期阶段，感染迅速，人和老鼠的死亡也很迅速。随着时间推移，当密集的老鼠种群减少时，选择压力促使了一种毒性较低的鼠疫耶尔森菌菌株的出现，这种菌株具有较少的pla基因拷贝。感染这种新菌株的老鼠有更多时间携带疾病，可能使它们感染更多老鼠以及更多人类。
“他们提出了一种可以在实验室中轻松验证的模型，这可能有助于解释当今野生环境中瘟疫的传播，”密苏里大学兽医学院兽医病理生物学教授Deborah Anderson博士说道。Anderson未参与这项新研究，她研究鼠疫的毒力，认为这些发现可以揭示现代病例中的传播模式。
“我们的实验室研究跳蚤-啮齿动物循环，我们有合作者在野外经历年度或偶发性瘟疫爆发的地区进行实地研究，”Anderson说。“目前有近300种啮齿动物能够传播鼠疫耶尔森菌，而今天，像土拨鼠或地松鼠这样的穴居啮齿动物被认为是关键的动物宿主，会爆发疾病。”她补充道：“在阅读这篇论文后，我们将更加关注pla在未来是否继续在动物种群中推动瘟疫的爆发。”
这些较弱的菌株最终逐渐消失并灭绝。在现代样本中，研究人员仅发现了三例pla基因减少的菌株，均来自越南：一例来自人类样本，两例来自黑鼠（Rattus rattus）。
“我们能够完成一项非常酷的跨学科研究，结合了现代和古代数据，并将这些贯穿鼠疫漫长进化史的现象联系起来，”Sidhu说。“未来的研究人员继续尝试填补现代第三次大流行与第一和第二次古代大流行之间的空白将会很有趣，因为我们可以找到其他相似之处。毕竟，像鼠疫耶尔森菌这样拥有丰富数据的古代病原体并不多见。”
鼠疫大流行的一个不寻常特征是其持久性，了解鼠疫耶尔森菌如何改变感染模式并在时间长河中存活下来，可能会为现代大流行（如新冠疫情）的适应模式提供启示，她补充道。
“即使我们现在不像2020年或2021年那样大规模经历它，这种病原体仍在幕后——不断进化和存续。”
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