GLP - 1受体激动剂（GLP - 1 RAs）有望成为精神疾病治疗领域的变革者，可针对精神障碍并改善认知功能。
人们常说现代精神药理学革命始于20世纪50年代。当时，医疗保健从业者和精神疾病患者开始接触传统抗精神病药、单胺类抗抑郁药、苯二氮卓类药物和锂盐。这个真正非凡的十年为随后的七个十年奠定了基础，迎来了更多治疗选择的扩展，新一代药物通常更安全、更易耐受且更易于给药。
尽管20世纪50年代具有变革性，但精神疾病的治疗和预防早就应该迎来“变革2.0”。要实现变革，新疗法相较于现有疗法应在整体疗效、达到最佳疗效的时间和耐受性方面具有显著优势。此外，目前没有任何精神科药物能够改变疾病进程，而这是一个早就该满足的需求，一旦实现将会彻底改变这一领域。关于精神疾病病理生理学的超现实见解为发现和开发针对疾病潜在机制（例如用艾司氯胺酮治疗抑郁症）的治疗方法提供了基础。这种新的“基于机制的治疗”思潮使得“变革2.0”不再是遥不可及的梦想。
在过去二十年里，越来越多的证据表明中枢神经系统（CNS）代谢功能紊乱是核心病理生理学紊乱，尤其是对于一般认知（如执行功能、学习和记忆）和奖励功能（如动机、快感缺失）。胰岛素除了对周围葡萄糖调节有影响外，还被认为对神经发育、神经可塑性和网络静息态功能连接（RSFC）至关重要。同时，肠促胰岛素（例如胰高血糖素样肽 - 1[GLP - 1]）被发现不仅增加胰岛素的生物合成和释放（“肠促胰岛素效应”），还在奖励和认知控制中心发挥营养和促进可塑性的作用（表1；侧边栏）。
表1.GLAP - 1 RAs的FDA适应症、潜在未来适应症和研究领域
基于肠促胰岛素的治疗
患有精神疾病的个体受到某些经FDA批准的GLP - 1受体激动剂（RAs）所针对疾病的严重影响。例如，情绪和精神病患者中肥胖、2型糖尿病（T2DM）、阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病的发病率比普通人群高出至少30%到50%。此外，心血管疾病是严重精神疾病患者过早死亡的最大原因。GLP - 1 RAs在减轻医疗疾病负担和/或因心血管疾病导致的死亡率方面将对精神病学产生变革性影响。
患有精神疾病的个体还有其他正在作为GLP - 1 RAs潜在治疗目标进行研究的共病医学疾病，包括暴食症、多囊卵巢综合征和非硬化性非酒精性脂肪性肝炎。除了针对GLP - 1 RAs的标签内和可能的标签外适应症开处方外，大量重复的证据还表明GLP - 1 RAs在治疗精神药物相关的体重增加方面是安全且高效的。
GLP - 1 RAs是精神科药物吗？
将基于肠促胰岛素的药物概念化并重新定位为精神科药物的理由源于它们对精神疾病病理生理基质的多效性作用（表2）。例如，中枢神经系统中的肠促胰岛素受体分布在已知支持跨精神疾病改变的大脑功能的区域（如纹状体、海马体、前扣带回皮层、前额叶皮层）。此外，初步证据还表明，中枢神经系统的某些区域（如背外侧前额叶皮层、海马体）内肠促胰岛素受体基因表达在患有精神疾病的人群中发生了改变。
表2. 将基于肠促胰岛素的药物重新用于精神疾病的理由
决定是否将药物用于精神疾病治疗的一个“可行与否”的标准是该药物是否能进入中枢神经系统并靶向与精神疾病病理生理相关的特定区域。临床前和临床证据表明，选择性GLP - 1 RAs能够进入中枢神经系统并靶向关键大脑区域，尽管程度有限。GLP - 1 RAs进入中枢神经系统并在感兴趣区域内靶向结合，这为进一步假设它们对中枢神经系统的作用是直接的而不仅仅是它们对周围代谢和/或体重减轻作用的结果奠定了基础。
图. GLP - 1 RAs的分子和细胞效应
另一个高度重复的发现是，GLP - 1 RAs直接靶向涉及神经发生、神经分化、神经可塑性（Neuro - GDP）、神经保护和细胞凋亡的分子系统。例如，GLP - 1 RAs增加环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）、脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质源性神经营养因子（GDNF）的合成，这些蛋白质对神经营养过程至关重要。此外，GLP - 1 RAs激活对神经可塑性、突触密度和强度以及长时程增强至关重要的蛋白质（如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；mTOR）。根据它们对神经营养和神经可塑性过程的影响，重复的神经影像学研究报告称，GLP - 1 RAs调节中枢神经系统网络（如默认模式网络）的RSFC，这些网络也是现有精神疾病治疗（如氯胺酮）的靶点。
除了促进可塑性和提高突触密度的效果外，GLP - 1 RAs还能减少促炎症失衡以及氧化应激标志物。例如，GLP - 1 RAs减少促炎细胞因子的合成和释放，并促进小胶质细胞从促炎功能状态向抗炎功能状态的表型转变。重复的证据还表明，GLP - 1 RAs减少一氧化氮、丙二醛和其他氧化标志物，同时增加抗氧化标志物（如超氧化物歧化酶）。
促凋亡和细胞死亡机制的激活与许多精神疾病的病理生理有关。GLP - 1 RAs可能逆转这一过程，正如它们对促凋亡细胞过程的影响所示。例如，GLP - 1 RAs通过刺激BCL2活性（即BAX：BCL2）降低BCL2相关X蛋白（BAX）与抗凋亡B - 细胞淋巴瘤蛋白2（BCL2）的比率。
GLP - 1 RAs还减少了主要神经认知障碍的分子标志物。例如，GLP - 1 RAs减少α - 突触核蛋白聚集体、β - 淀粉样斑块的积累和过度磷酸化的tau神经原纤维缠结的形成。综合来看，这些分子观察结果为推测GLP - 1 RAs可能改善认知结果和/或改变主要神经认知障碍（如阿尔茨海默病和帕金森病[PD]）的疾病进程提供了依据。
与此观点一致，几项观察性队列研究报告称，主要因2型糖尿病开出GLP - 1 RAs处方的个体不太可能被诊断或治疗某些精神疾病（如重度抑郁症、酒精使用障碍），这表明具有预防效果。随后在患有精神疾病（如情绪障碍）的个体中进行的转化研究提供的证据表明，GLP - 1 RAs改善了精神病理学的不同指标（如认知功能障碍），这与大脑结构/功能的变化相关。
几种GLP - 1 RAs已进入某些精神疾病的中期至晚期开发阶段。例如，一项针对成人PD患者的为期一年的2期研究表明，利西拉肽对运动异常进展具有适度但显著的有益效果。随后，一项为期两年的PD3期研究未能发现艾塞那肽在运动症状方面与安慰剂相比有显著益处。初步的2期证据表明，GLP - 1 RAs（如司美鲁肽）对酒精使用障碍患者渴望、酗酒和/或住院的测量指标有有益效果。2期/3期试验目前正在评估GLP - 1 RAs是否能减缓因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或淀粉样蛋白阳性轻度痴呆患者的疾病进展（即司美鲁肽）。最后，计划或正在进行若干项2期/3期复发预防研究，评估GLP - 1 RAs在急性维持酒精使用障碍以及其他精神疾病（如情绪和精神病）中的应用。
结论
GLP - 1 RAs已经改变了2型糖尿病和肥胖症的治疗。为精神疾病患者提供护理的从业者应非常熟悉各GLP - 1 RAs的FDA适应症，因为当前的每种适应症在精神疾病患者中都过度代表。此外，缓解精神药物相关的体重增加以及在精神疾病患者常见其他情况（如物质使用障碍、酒精使用障碍、暴食症）中的潜在标签外益处也是潜在的近期临床应用（表3）。
表3. 要点信息
2023年出现了与开具GLP - 1 RAs处方因果相关的自杀倾向报告。在这方面存在先例，因为其他导致体重减轻的干预措施（如减肥手术、rimonabant）已知与新发精神病理（如抑郁症）和自杀倾向有关。随后的药物警戒研究复制了最初观察到的GLP - 1处方与自杀倾向之间的关联。然而，多项观察性队列研究报告称，GLP - 1 RAs处方要么没有效果，要么减少了自杀倾向。美国食品和药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局和英国药品和健康产品管理局的调查得出结论认为，现有证据不支持GLP - 1 RAs与自杀倾向之间存在因果关系。尽管如此，不能排除在个别病例中自杀倾向的某些方面可能被引发和/或加剧的可能性。
基于肠促胰岛素的药物有显著的不良反应，可能影响其接受度。例如，恶心、呕吐、便秘、肌肉萎缩和胃动力减弱可能是治疗限制因素。此外，许多精神药物（如氯氮平、奥氮平、阿片类药物）也对肠道动力有不良影响，这可能与GLP - 1 RAs具有加成或协同作用，在共同开处方时应谨慎。除了其耐受性和安全性特征外，由于需求量巨大超出供应链能力，GLP - 1 RAs的获取、可用性和可负担性受到限制。供应链短缺和高昂的采购成本促使在线药店和复方药房的使用增加，以获取GLP - 1 RAs，这增加了意外过量的风险。一系列证据为基础假设GLP - 1 RAs可以被视为能够靶向精神疾病症状表现和进展的病理生理机制的精神科药物提供了依据。一个变革性的可能性是GLP - 1 RAs也可能能够预防和/或延缓精神、神经或物质使用障碍的发生。在未来1到3年内，早期至晚期阶段研究GLP - 1 RAs的结果将可用于证实或反驳这一假设。双靶点和/或三靶点肠促胰岛素激动剂相对于单靶点激动剂在影响精神疾病方面是否具有优势也是一个近期内优先研究的方向。
McIntyre博士是加拿大多伦多大学的精神病学和药理学教授，也是多伦多大学健康网络情绪障碍精神药理学部门的负责人。他还担任大脑和认知发现基金会的执行董事以及抑郁症和双相情感障碍支持联盟科学顾问委员会的主任和副主席。他是中国广州医科大学的教授和南山学者，韩国首尔高丽大学医学院的兼职教授，纽约州立大学上州医科大学的临床教授，加州大学河滨分校医学院精神病学和神经科学系的临床教授。他是加拿大快速治疗卓越中心的创始人，也是Braxia Scientific Corp的首席执行官。
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