一项新的综合研究发现，常见的癫痫是由数千个微小效应的遗传变异驱动的，其中大部分尚未被发现。
框中文字： “适度扩大遗传性全身性癫痫的全基因组关联研究（GWAS）可以捕获约50%的常见遗传变异，使其显著具有成本效益。”——奥斯陆大学精准精神病学中心 Olav B. Smeland博士
挪威奥斯陆，2026年3月10日——一篇发表于《基因组精神病学》的深度小型综述综合了常见癫痫分子遗传学领域快速扩展的研究图景，汇集了全基因组关联研究、全外显子组测序项目和高级统计建模的证据，揭示了支撑这些异质性神经系统疾病的多基因结构。由奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心的Olav B. Smeland博士领导的这项综述，描绘了一幅比早期双胞胎研究所能揭示的远为复杂的遗传景观。
癫痫不是一种疾病，而是一组发作性疾病的集合，全球约有5000万患者，死亡率增加、精神合并症常见，且约三分之一的患者对现有药物耐药。是什么决定了谁会患上癫痫、何种亚型出现、谁对治疗有反应？这些问题数十年来推动着遗传学研究沿着两条平行轨道前进。一条轨道取得了显著成果：针对严重单基因癫痫（如发育性及癫痫性脑病）的研究已鉴定出超过1000个相关基因。另一条轨道专注于常见癫痫（包括遗传性全身性癫痫和局灶性癫痫），则因多基因遗传的极端复杂性而进展缓慢。
双胞胎研究为现代癫痫遗传学奠定了基础。该综述追溯到20世纪30年代，当时研究人员首次证明同卵双胞胎癫痫的共患率高于异卵双胞胎。最大规模的一项研究涵盖47,626对双胞胎，发现同卵双胞胎共患率为28%，异卵双胞胎为7%。当分开考察癫痫亚型时，数字差异更大：对于遗传性全身性癫痫，同卵双胞胎共患率达77%，异卵双胞胎为35%；对于局灶性癫痫，这些数字分别降至40%和3%。现代分子方法以另一种方式量化了这种遗传性：归因于常见遗传变异的表型变异比例，遗传性全身性癫痫约为局灶性癫痫的三倍。特定亚型如青少年肌阵挛性癫痫和儿童失神癫痫的遗传性估计值更高，凸显了诊断精确性在遗传研究中的极端重要性。
罕见遗传变异也提供了一个汇聚但不同的故事。该综述描述了罕见变异——即次要等位基因频率低于1%的变异——如何也增加癫痫风险，但仅存在于少数病例中。一项涉及13,420例癫痫病例的研究显示，与对照组相比，所有常见癫痫类型中拷贝数变异负担均增加，其中遗传性全身性癫痫的负担最高。15q13.3染色体位点的重复缺失成为遗传性全身性癫痫最强的风险因素，优势比为36.04。全外显子组测序研究已鉴定出编码GATOR1复合物（mTORC1细胞生长信号通路的负调控因子）的基因中蛋白质截短的超罕见变异，是非获得性局灶性癫痫的稳健贡献因素。这些发现特别引人注目的是罕见变异与常见变异信号的汇聚。像DEPDC5、NPRL3、SCN1A和SCN8A这样的基因同时出现在罕见变异分析和常见变异关联研究中，指向涉及离子通道功能、突触兴奋性和兴奋-抑制平衡的共同生物学通路。
近年来，常见变异图景已显著扩展。目前最大的常见癫痫全基因组关联研究由国际抗癫痫联盟进行，包括29,944例病例和52,538例对照，鉴定出26个全基因组显著位点。分布极不均匀：22个位点与遗传性全身性癫痫相关，仅来自7,407例病例；而局灶性癫痫尽管病例数超过两倍（16,384例），却未产生任何全基因组显著关联。综述作者认为，这种不对称不仅仅是样本量问题，而是反映了亚型间遗传结构的根本差异。从这26个位点优先鉴定的29个潜在因果基因中，有10个是已确定的单基因癫痫基因，包括离子通道亚基如SCN8A、SCN1A、CACNA1I和KCNN2，以及神经递质受体成分GABRA2和GRIK1。单基因和多基因癫痫之间的这种遗传汇聚，可能是该综述最引人注目的整合性见解。
癫痫与精神病学在基因组水平上汇聚，挑战着传统的诊断边界。该综述大量关注遗传多效性，即遗传变异同时影响多个性状或障碍的现象。局灶性癫痫与遗传性全身性癫痫之间的全基因组遗传相关性为0.61，表明许多常见变异共同增加两种疾病的风险。两种亚型还与认知能力呈中等程度的负遗传相关，这与癫痫患者中充分记录的认知损害一致。利用双变量MiXeR模型（一种量化遗传重叠的统计框架），综述作者证明，与遗传性全身性癫痫相关的大多数变异也与主要精神疾病相关，包括精神分裂症、重度抑郁症、双相障碍和焦虑症。
“癫痫与精神疾病之间广泛的遗传重叠为临床医生长期在床边观察到的现象提供了分子层面的解释，”第一作者、奥斯陆大学基础医学科学研究所分子医学系的研究员Naz Karadag说。“理解这些共享的遗传基础可能最终有助于识别有精神共病风险的癫痫患者。”
该综述还强调了一个不太直观的发现：约30%至40%的癫痫风险常见变异与影响大脑皮层厚度和皮层表面积的变异重叠，尽管这些表型之间不存在显著的全基因组遗传相关性。这种关系比简单的方向性关联所能捕捉的更为复杂。
在临床方面，该综述保持谨慎。目前，基因检测已确立用于严重的早发性或综合征性癫痫，其中识别致病性变异可能指导治疗。但对于常见癫痫，由于其复杂的遗传模式以及只有少数病例携带大效应罕见致病性变异，常规基因检测仍为时过早。多基因风险评分（基于数千个常见DNA变异估计个体遗传易感性）提供了另一种角度。遗传性全身性癫痫的多基因风险评分每增加一个标准差，癫痫终生风险的风险比增加1.73，这一数值与心脏病学中的多基因风险预测相当。然而，其区分性能仍不足以用于人群筛查。
“癫痫的多基因风险评分在特定临床环境中显示出前景，例如首次无诱因发作后的风险分层，”Smeland博士说。“但我们必须谨慎。当前评分不应用于常规临床决策，并且在我们的人群研究中扩展祖先多样性是实现公平应用的必备前提。”
一个关键的公平差距依然存在：最大的癫痫全基因组关联研究中超过92%的病例为欧洲血统，严重限制了风险评分在不同人群中的普适性。
该综述最引人注目的分析贡献之一是利用MiXeR框架生成的功效预测。在当前遗传性全身性癫痫的样本量（有效N约23,000）下，只有约1.5%的SNP遗传力被全基因组显著变异解释。如果将遗传性全身性癫痫的GWAS扩大到与卒中研究相当的样本量（有效N约278,000），则可捕获约50%的常见遗传方差。所需的投入比大多数其他复杂脑部疾病要小，而收益将不成比例地巨大。
该综述并未回避局限性。现有数据集主要来自欧洲血统且来源范围狭窄。体细胞嵌合体在常见癫痫中的作用仍基本未探索。局灶性癫痫GWAS的统计功效目前不足以进行可靠的MiXeR分析，留下了癫痫图景中相当大的一部分未被绘制。此外，大规模遗传研究中使用的表型类别可能无法捕获检测亚型特异性遗传信号所需的临床粒度。
“我们仍处于常见癫痫遗传发现的早期阶段，”合著者、奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心的研究员Julian Fuhrer说，他负责生成综述的所有数据分析和图表。“遗传信号就在那里，工具在改进，在更大、更多样样本上投资的回报也很清晰。我们现在需要的是协同努力来实现它。”
展望未来，该综述设想了一个将遗传学与其他数据模式（包括临床和认知变量、其他组学数据、电子健康记录、神经影像学、电生理学和传感设备表型）相结合的未来，以构建真正多模态的预测模型。具有纵向数据的大型生物库，如英国生物银行和“我们所有人”研究计划，将是至关重要的平台。快速进步的人工智能和机器学习算法可能提供有效整合这些多样化数据流的计算手段。
Smeland博士及其同事，包括合著者：奥斯陆大学医院神经内科的Kjell Heuser博士和奥斯陆大学精准精神病学中心及KG Jebsen神经发育障碍中心的Ole A. Andreassen教授，所撰写的这篇综述，是该领域已知、怀疑以及仍无法回答的问题的一幅清晰而冷静的清单。
发表在《基因组精神病学》上的同行评审小型综述题为“常见癫痫的遗传学”，于2026年3月10日以开放获取形式免费提供。供引用的完整参考文献：Karadag N, Fuhrer J, Heuser K, Andreassen OA, and Smeland OB. The genetics of common epilepsies. Genomic Psychiatry 2026. DOI: 10.61373/gp026y.0027. Epub 2026 Mar 10.
关于《基因组精神病学》：《基因组精神病学：从基因到社会的科学进步》（ISSN: 2997-2388在线版，2997-254X印刷版）代表了遗传学期刊的一种范式转变，将基因组学和遗传学的进展与当代精神病学所有其他领域的进步交织在一起。《基因组精神病学》发表来自基因和分子到神经科学、临床精神病学和公共卫生这一连续体任何领域的高质量同行评审医学研究文章。
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