摘要
背景
睡眠质量差已被证明与痴呆风险增加有关。我们研究了健康睡眠模式与大脑年龄老化之间的关系，以及这种关系在多大程度上由系统性炎症介导。
方法
本研究包括来自英国生物银行的27,500名成年人（平均年龄54.7岁，54.0%为女性）。将五个自我报告的健康睡眠特征（早起型昼夜节律、每天7-8小时睡眠、无失眠、无打鼾、无过度日间嗜睡）相加，形成健康睡眠评分（0-5分），并用于定义三种睡眠模式：健康（≥4分）、中等（2-3分）和不良（≤1分）。低度炎症使用INFLA评分进行评估，这是一种炎症生物标志物的综合指数。平均随访8.9年后，使用基于1079个脑部MRI表型的机器学习模型估计大脑年龄，并用于计算大脑年龄差（BAG；即大脑年龄减去实际年龄）。数据使用线性回归和广义结构方程模型进行分析。
发现
基线时，898名（3.3%）参与者睡眠不良，15,283名（55.6%）睡眠中等，11,319名（41.2%）睡眠健康。与健康睡眠相比，中等（β = 0.25 [0.11, 0.40]，P = 0.010）和不良（β = 0.46 [0.05, 0.87]，P < 0.001）睡眠与显著更高的BAG相关。在中介分析中，INFLA评分介导了中等和不良睡眠与更高BAG之间6.81%和10.42%的关联。
解释
睡眠健康不良可能会加速大脑老化。这可能由更高水平的系统性炎症驱动。
资金支持
Alzheimerfonden；Demensfonden；Loo and Hans Osterman医学研究基金会；知识基金会；瑞典研究理事会。
关键词
- 睡眠
- 大脑年龄
- 磁共振成像
- 炎症
- 英国生物银行
研究背景
本研究前的证据
睡眠质量差与痴呆相关，但尚不清楚睡眠障碍是痴呆发展的原因还是前驱痴呆的结果。因此，考虑睡眠与大脑老化的早期变化之间的关系很有意义。我们在PubMed上搜索了检查睡眠特征与大脑老化标志物之间关系的队列研究。搜索策略包括术语"(sleep) AND (brain ageing OR brain aging OR brain age OR brain MRI)"。先前的基于人群的研究已将不良睡眠特征与脑MRI差异联系起来，如脑萎缩、皮质变薄、海马体积减少和白质微结构完整性较差。然而，目前关于睡眠与估计大脑年龄之间关联的证据非常少，关于这种关系的潜在生物学机制的证据更少。
本研究的增值
在这项对27,500人的大规模前瞻性分析中，我们发现睡眠健康不良与使用基于1079个脑MRI表型的机器学习模型估计的大脑年龄老化相关。具体而言，健康睡眠评分每降低1分，大脑年龄与实际年龄之间的差距大约增加0.5年。这些关联在男性和基线年龄低于60岁的参与者中更为明显。此外，在中介分析中，慢性炎症（通过C反应蛋白、白细胞计数、血小板计数和粒细胞-淋巴细胞比率的综合测量）介导了不良睡眠与大脑年龄老化之间>10%的关联。总之，这些发现为不良睡眠可能导致大脑加速老化提供了有力证据，并指出炎症是潜在的生物学机制之一。
所有可用证据的意义
大脑年龄大于实际年龄是大脑健康偏离最佳状态的早期指标。我们关于不良睡眠与大脑年龄老化相关的发现支持不良睡眠可能是痴呆发展风险因素的观点。未来研究有必要确定改善睡眠特征是否可以延长大脑和认知健康。
引言
睡眠是一种基本行为，在广泛的生物功能中起着至关重要的作用，包括调节代谢、调节免疫功能、大脑废物清除和记忆巩固。睡眠障碍在老年中很常见，越来越多的证据表明睡眠与痴呆之间存在复杂的关系。一方面，阿尔茨海默病和其他痴呆症所特征的神经退行性变可能导致睡眠-觉醒周期的失调。另一方面，睡眠障碍也可能导致痴呆的发病机制，几项基于人群的研究将认知健康的老年人的不健康睡眠特征——包括睡眠时间过短或过长、失眠、晚起和日间嗜睡——与随后的认知能力下降和痴呆发病率联系起来。为了更好地理解睡眠健康不良作为痴呆潜在风险因素的问题，考虑睡眠健康与痴呆症状出现前大脑健康的早期变化之间的关系很有意义。
近年来，已经引入了基于脑磁共振成像（MRI）特征（如体积减少、皮质变薄、白质退化、脑回减少和脑室扩大）来估计大脑年龄的建模方法。大脑年龄差（BAG）是指个体大脑年龄与其实际年龄之间的差异。相对于实际年龄，大脑显得更老——即高BAG——可能是偏离正常老化过程的迹象，并与死亡率增加以及认知能力下降和痴呆风险显著升高相关，以及其他神经系统疾病。
几项研究已将不健康的睡眠与大脑年龄的特定组成部分联系起来，如脑萎缩、皮质变薄、海马体积减少和白质微结构完整性较差，越来越多的文献将长期睡眠剥夺和睡眠呼吸暂停等睡眠障碍与大脑加速老化联系起来。然而，迄今为止，只有一项小型研究探讨了整体睡眠健康与大脑年龄之间的关系。
鉴于老年人群的异质性，另一个重要考虑因素是临床相关因素（如年龄、性别和痴呆的遗传易感性）如何调节睡眠健康与大脑年龄之间的关联。还需要进一步研究来理解连接睡眠和大脑健康的生物学机制。一个特别值得关注的候选机制是炎症，因为越来越多的证据表明睡眠障碍促进系统性炎症，而炎症作为包括脑血管疾病、脑淀粉样蛋白积累和神经退行性变在内的一系列神经病理的驱动因素。
本研究利用来自英国生物银行的27,000多名中年和老年人的详细神经影像数据，全面调查了睡眠健康与大脑老化之间的关系。具体而言，我们的目标是：1）检验睡眠健康与BAG之间的关联；2）探索年龄、性别和APOE ɛ4在这些关联中的作用；3）研究炎症在睡眠-BAG关联中可能的中介作用。我们假设睡眠健康不良与大脑加速老化相关，炎症可能在这一关联中发挥作用。
方法
研究设计和人群
英国生物银行是一项正在进行的纵向研究，包括来自英国各地的50多万名40-70岁的成年人。基线检查于2006年至2010年间在全国22个评估中心之一进行，包括临床评估、一系列社会人口学和生活方式问卷以及血液样本收集。大约9年后，2014年至2020年间，42,806名参与者额外接受了脑部MRI扫描。
本研究使用了27,500名参与者的样本进行所有分析。研究样本的选择如图S1所示。简而言之，首先将分析限制在34,296名接受脑部MRI扫描且所有影像表型信息完整的参与者。然后排除了1459名在MRI扫描时患有慢性神经系统疾病（包括痴呆、中风等；表S1）的参与者和5582名睡眠信息缺失的参与者。
伦理
本研究中使用的所有数据均通过申请#67048从英国生物银行获得。数据收集程序获得了英国国家研究伦理服务（Ref 11/NW/0382）的批准，本分析使用数据还获得了斯德哥尔摩地区伦理审查委员会（2024-00520-01）的额外批准。
睡眠模式评估
为了全面捕捉整体睡眠模式，而不是个别睡眠特征，睡眠使用基于以下参数的综合指标来操作化，这些参数在基线检查期间自我报告：昼夜节律类型、睡眠持续时间、失眠、打鼾和日间嗜睡。参与者被指示根据过去一个月的睡眠情况回答问题。
昼夜节律类型
参与者自我报告其昼夜节律偏好为以下之一：（1）绝对是"早晨"型；（2）更偏向"早晨"型而非"晚上"型；（3）更偏向"晚上"型而非"早晨"型；或（4）绝对是"晚上"型。
睡眠持续时间
参与者报告他们在典型一天中获得的睡眠小时数（包括午睡）。回答记录为整数。
失眠
根据问题"你晚上入睡困难或半夜醒来吗？"，失眠被分类为从不/很少、有时或经常。
打鼾
打鼾行为（是或否）根据问题"你的伴侣、近亲或朋友是否抱怨你打鼾？"进行二分。
主观日间嗜睡
根据问题"当你不打算睡觉时（例如工作、阅读或驾驶时），你有多可能打瞌睡或入睡？"，主观日间嗜睡被分类为从不/很少、有时、经常或总是。
根据先前文献，健康睡眠评分是根据存在的健康睡眠因素数量（0-5）计算的：早起型昼夜节律（'早晨'或'更偏向早晨'）、7-8小时睡眠时间；无失眠症状（'从不/很少'）；无打鼾；以及不频繁的日间嗜睡（'从不/很少'或'有时'）。然后生成睡眠健康的分类指标如下：健康睡眠模式（评分≥4）、中等睡眠模式（评分2-3）、不良睡眠模式（评分≤1）。
大脑年龄和大脑年龄差估计
基线评估后平均8.9年，使用西门子Skyra 3T扫描仪在曼彻斯特、雷丁、奇德尔和纽卡斯尔的四个成像中心之一进行脑部MRI扫描。英国生物银行脑部MRI图像采集和处理协议总结在表S2中。从总共六种脑部MRI模式中提取了1079个影像衍生表型（IDPs）：165个来自T1加权MRI，1个来自T2-FLAIR，14个来自T2∗，675个来自扩散MRI，210个来自静息态fMRI，14个来自任务fMRI。
大脑年龄估计的程序已在我们之前的研究中描述，并在附录I中详细总结。简而言之，使用一组健康参与者来训练和验证基于所有IDPs Z分数的大脑年龄估计候选机器学习模型。在九种测试方法中，无特征选择的LASSO回归模型表现最佳（表S3），因此用于预测所有IDPs数据完整的参与者样本的大脑年龄。在此模型中，285个IDPs对大脑年龄估计有显著贡献（表S4）。
BAG表示个体大脑年龄与其实际年龄之间的差异，计算如下：BAG = 大脑年龄—MRI时间的实际年龄。BAG的正值表示大脑比基于个体实际年龄预期的更老（即不太健康），而BAG的负值表示大脑更年轻（即更健康）。
INFLA评分计算
使用INFLA评分评估低度炎症，这是一种基于基线血液样本中收集的四种炎症生物标志物的综合指数：C反应蛋白（CRP）、白细胞计数、血小板计数和粒细胞-淋巴细胞比率（GrL）。每个生物标志物被分为十分位数，并从-4（第1十分位）到+4（第10十分位）评分，中间十分位相应评分。这些评分的总和得出总INFLA评分，范围从-16到+16，评分越高表示炎症越大。
协变量评估
以下协变量信息在基线检查期间收集：
社会人口学因素
生物性别为自我报告。教育水平为自我报告，并根据参与者是否完成大学/大学进行二分。社会经济地位（SES）使用Townsend剥夺指数（TDI）评估，这是基于特定居住邮编区域的失业率、家庭过度拥挤以及汽车/房屋所有权测量的社区层面社会经济剥夺指标。种族和民族为自我报告，根据2001年英国人口普查类别，并二分为白人与非白人（包括亚洲人、黑人、多种族或其他）。
健康生活方式
如果参与者具有以下三个或更多特征，则将其分类为具有健康生活方式：不吸烟、不饮酒或轻度/适度饮酒、高体力活动和/或高社交接触。
吸烟状况根据自我报告分为不吸烟、前吸烟者或当前吸烟者。酒精消费（以英国酒精单位计；1单位=8克乙醇）根据当前英国指南分为不饮酒、轻度/适度饮酒（≤14单位/周）或重度饮酒（>14单位/周）。定期体力活动定义为每周至少150分钟中等强度活动，每周75分钟剧烈活动，或等效活动组合。社交接触基于对问题"你多久拜访朋友或家人或让他们拜访你？"的回答进行估计，并分类为高（几乎每天、每周2-4次、约每周一次）或低（约每月一次、每几个月一次或从不/几乎从不）。
心血管代谢疾病
心血管代谢疾病定义为存在冠状动脉疾病、心房颤动、心力衰竭、高血压和/或2型糖尿病。诊断通过医疗记录、药物使用和自我报告的医疗史确定。
APOE ɛ4
APOE从基线收集的血液样本中进行基因分型，并分为ɛ4等位基因携带者与非携带者。
统计分析
使用χ2检验评估分类变量、单向方差分析（ANOVA）评估连续变量，分析按睡眠模式分组的研究参与者基线特征。
使用线性回归模型估计健康睡眠评分（连续）和睡眠模式（分类）与BAG关联的β系数。额外模型使用健康睡眠评分中包含的五个个体睡眠特征作为暴露因素进行。还从每个模型的边缘估计BAG（以年为单位）的最小二乘（LS）均值。
接下来，使用分层线性回归模型探索年龄（<60岁 vs. ≥60岁）、性别（男性 vs. 女性）和APOE ɛ4状态（携带者 vs. 非携带者）在睡眠模式与BAG关联中的作用。通过将交叉乘积项纳入模型中，评估睡眠模式与年龄、性别和APOE ɛ4状态之间的交互作用。
使用具有四个节点（-4、0、4和8）的限制性三次样条对INFLA评分与BAG之间的关系进行建模。最后，使用广义结构方程模型（GSEM）分析INFLA评分在睡眠模式与BAG关联中的中介作用。通过偏差校正自举（500次复制）估计直接、间接和总效应及其置信区间。
所有模型首先针对年龄、性别和教育水平进行基本调整，然后进一步针对种族、SES、健康生活方式和心血管代谢疾病进行调整。
在敏感性分析中，我们在以下情况后重复了主要分析：1）使用逆概率加权以考虑研究样本中睡眠健康不良参与者相对较低的患病率，2）使用多重插补链式方程对协变量缺失值进行插补，3）排除470名（1.7%）基线睡眠障碍参与者（ICD-10代码F51和G47；包括睡眠呼吸暂停、不安腿综合征等），4）排除2877名（10.5%）包含在大脑年龄估计模型训练集中的参与者，以及在额外调整后：5）脑部MRI评估中心，6）BMI，和7）APOE ɛ4。
所有分析均使用Python 3.8.0版和Stata SE 16.0进行。所有P值均来自Wald检验估计；<0.05的值被认为具有统计学意义。
资助者角色
资助者在本研究的设计、数据收集、数据分析/解释或撰写中没有作用。
结果
研究样本的基线特征
27,500名研究参与者（平均年龄54.7 ± 7.5；54.0%为女性）的基线特征总结在表1中。基线时，898名（3.3%）参与者睡眠不良，15,283名（55.6%）睡眠中等，11,319名（41.2%）睡眠健康。与具有健康睡眠模式的参与者相比，具有中等或不良睡眠模式的参与者更可能是年龄较大、男性，且SES较低，BMI较高，以及流行的心血管代谢疾病。他们也不太可能拥有大学学位和健康生活方式。当参与者按健康睡眠评分分组时，观察到类似结果（表S5）。
表1 研究样本按睡眠模式分组的基线特征
数据表示为均值±标准差或数量（比例，%）。P值由Wald检验估计。
缩写：BMI，体重指数；APOE，载脂蛋白 E。
缺失数据：教育=61（0.2%）；种族=54（0.2%）；Townsend剥夺指数=23（0.1%）；吸烟=49（0.2%）；酒精消费=5（0.02%）；定期体力活动=804（2.9%）；定期社交接触=44（0.2%）；APOE ɛ4=4311（15.7%）；炎症评分=3040（11.1%）。
睡眠模式与大脑年龄差
作为连续变量，较低的健康睡眠评分与显著更高的BAG相关（β = 0.13 [0.06, 0.20]，P < 0.001；表2），使得大脑年龄与实际年龄之间的差距随健康睡眠评分每降低1分而增长0.48年。与此一致，与具有健康睡眠模式的参与者相比，具有中等（β = 0.24 [0.11, 0.38]，P = 0.010）或不良（β = 0.50 [0.12, 0.87]，P < 0.001）睡眠模式的参与者的BAG显著更高。具体而言，在具有中等睡眠模式的人群中，大脑年龄平均比实际年龄老0.62年，在具有不良睡眠模式的人群中则老0.99年。
当考虑健康睡眠评分的各个组成部分时，晚起型昼夜节律（β = 0.23 [0.09, 0.36]，P = 0.001）、异常睡眠持续时间（β = 0.26 [0.12, 0.41]，P < 0.001）和打鼾（β = 0.14 [0.01, 0.28]，P = 0.042）与更高BAG的关联最强（表S6）。
按年龄、性别和APOE ɛ4状态分层的分析
按年龄、性别和APOE ɛ4状态分层的亚组分析见图1（表S7）。较低健康睡眠评分与更高BAG的关联在男性（β = 0.20 [0.10, 0.30]，P < 0.001）中比在女性（β = 0.08 [-0.02, 0.16]，P = 0.150）中更为明显（交互作用的P值= 0.023）。相反，较低健康睡眠评分与更高BAG的关联在<60岁和≥60岁参与者之间（交互作用的P值= 0.693）以及APOE ɛ4携带者和非携带者之间（交互作用的P值= 0.670）保持一致。
炎症的中介作用
限制性三次样条显示，随着INFLA评分升高，BAG急剧增加（图2；图S2）。在中介分析中，INFLA评分介导了中等睡眠与更高BAG之间6.81%的关联（P = 0.020）和不良睡眠与更高BAG之间10.42%的关联（P = 0.009）（图3）。
敏感性分析
在敏感性分析中，当我们使用逆概率加权重复分析（表S8）、对协变量缺失值进行插补（表S9）、排除睡眠障碍个体（表S10）和那些包含在原始大脑年龄估计模型训练集中的个体（表S11）、以及额外调整脑部MRI评估中心（表S12）、BMI（表S13）和APOE ɛ4（表S14）后，获得了类似结果。
讨论
在这项大规模神经影像学研究中，与实际年龄相比，具有中等或不良睡眠模式与大脑年龄老化相关。这些关联在男性中更为明显，并且似乎部分由系统性炎症介导。
使用基于多模态MRI的大脑年龄测量，我们发现BAG随健康睡眠评分每降低1分而增长约0.5年，使得在具有中等睡眠模式的人群中，大脑年龄平均比实际年龄老0.6年，在具有不良睡眠模式的人群中老1年。大脑年龄超过实际年龄是大脑健康偏离最佳状态的早期指标。我们在这一认知健康人群中观察到BAG随睡眠而变化的有意义差异，支持不良睡眠可能促进痴呆发展的观点——这一发现已在几项基于人群的研究中提出。当然，要完全理解睡眠健康与大脑健康之间的时间关系，还需要整合睡眠、脑病理和认知状态的纵向测量的进一步研究。
我们的结果与最近一项但规模小得多（n = 589）的CARDIA研究调查一致，该研究中，早期中年睡眠特征不良的参与者，其晚期中年大脑年龄平均比具有健康睡眠特征的同伴老2.6年。我们的发现也与先前关于个别睡眠特征与脑结构MRI测量之间关系的研究一致。在弗雷明汉心脏研究、巴尔的摩老龄化纵向研究和英国生物银行等基于人群的研究中，睡眠时间过短或过长与皮质变薄、脑萎缩、海马体积减少和白质微结构完整性较差相关。在爱尔兰老龄化纵向研究的另一份报告中，异常睡眠时间和睡眠问题（即日间嗜睡、入睡困难和睡眠中断）与几个海马亚区域体积较小相关。
我们的研究通过使用全面的睡眠健康测量方法更进一步，该方法反映了五个相互关联特征的综合作用：昼夜节律类型、睡眠持续时间、失眠、打鼾和主观日间嗜睡。睡眠特征彼此高度相关，可以协同作用——例如，频繁失眠可能导致过度日间嗜睡，晚起型昼夜节律可能导致睡眠时间减少。因此，通过使用反映睡眠多个方面的综合测量，我们的研究更全面地捕捉了睡眠健康的复杂性——这是在老年人群中特别重要的考虑因素，因为睡眠障碍在该人群中尤为普遍。
考虑到老年人群的异质性，我们还调查了各种其他临床相关因素在睡眠与大脑年龄关系中的作用。在分层分析中，较低健康睡眠评分与更高BAG的关联在男性中比在女性中更为明显，但在APOE ɛ4等位基因携带者和非携带者之间以及<60岁和≥60岁参与者之间保持一致（尽管在≥60岁组中关联变得不显著，可能是由于该层中更大的临床异质性）。睡眠与大脑健康之间关联在男性中更强，考虑到女性痴呆风险升高和自我报告睡眠质量差的患病率更高，这相当令人惊讶。未来研究需要更深入地探讨睡眠与大脑健康之间可能的性别差异。相关探索领域包括：自我报告睡眠测量是否同等捕捉男女的睡眠障碍、更年期过渡及相关睡眠问题在这一时期的作用，以及可能修改睡眠-BAG关联的男女之间药物使用的可能差异。
为了探索睡眠与大脑年龄之间关联的潜在机制，我们进行了中介分析，发现系统性炎症（通过INFLA评分测量）解释了不良睡眠与更高BAG之间超过10%的关联。这与大量将不健康睡眠特征——包括失眠、睡眠碎片化、睡眠不足和睡眠呼吸障碍——与炎症联系起来的文献一致，进而将系统性炎症与从脑血管疾病到脑淀粉样蛋白积累再到神经退行性变的一系列神经病理联系起来。睡眠与大脑健康之间联系的其他互补解释集中在胶质淋巴系统（主要在睡眠期间活跃的大脑废物清除系统）以及不良睡眠在恶化大脑老化现有风险因素（如心血管疾病）中的作用上。更详细地绘制这些可能重叠的机制是未来研究的丰富领域。
本研究的优点包括大样本量、使用基于多模态脑部MRI数据的全面机器学习方法测量大脑年龄，以及在中介分析中包含几种炎症生物标志物以探索睡眠与BAG之间观察到的关联的潜在生物学机制。然而，应承认一些局限性。首先，英国生物银行研究人群高度选择性，由比英国普通人群健康得多且社会经济优势明显的人组成。这可能限制我们发现的普适性，并可能导致低估睡眠与大脑年龄之间的真实关联。选择偏差在英国生物银行神经影像队列中可能特别强，因为基线与MRI扫描之间存在9年的差距（即生存偏差），并且由于支架或起搏器等禁忌症，MRI方案排除了不太健康的个体。另一个局限性是睡眠信息是自我报告的，引入了信息偏倚的可能性。具体而言，独居的参与者可能对打鼾行为提供了不太准确的回答，睡眠问卷可能没有充分捕捉"社会时差"——即可能导致工作日与周末以及工作日与非工作日睡眠持续时间和质量差异的昼夜节律与社会时钟之间的潜在不匹配。类似地，尽管参与者被指示根据过去一个月的睡眠回答睡眠问卷，但他们可能更多地关注前一晚的睡眠。这可能导致睡眠与炎症生物标志物收集之间的时间分离不足，这是中介分析的关键假设。先前的综述表明，自我报告的睡眠质量与多导睡眠图收集的数据之间可能存在相当大的差异，因此未来研究整合睡眠健康的客观测量是必要的。
总之，本研究提供了证据，表明不良睡眠健康可能促进大脑加速老化。不良睡眠与更高BAG之间的关联在男性中更为明显，高达10%的睡眠-BAG关联可能由系统性炎症介导。总的来说，我们的发现强调睡眠可能是影响大脑健康的可改变因素。
作者贡献
YM、JW和AD贡献了研究的概念和设计。YM和JW进行了统计分析。AD进行了文献检索并起草了手稿初稿，并得到YM和JW的输入。XL、JG、ME、SS和QZ解释了数据并对手稿提供了关键修订。YM、JW和AD验证了基础数据。所有作者对最终确定手稿做出了重要贡献，并已阅读并批准最终版本以供发表。
数据共享声明
数据不公开，但研究人员可以申请访问：
利益声明
无。
致谢
作者谨向英国生物银行研究参与者以及参与英国生物银行数据收集和管理的工作人员表示感谢。我们还要感谢Xu Weili教授提供英国生物银行数据访问权限（申请67048）。ME得到知识基金会（2021-0002）的支持。Shireen Sindi得到瑞典研究理事会（Dnr: 2020-02325）、Alzheimerfonden、Wellcome-Leap CARE、卡罗林斯卡学院老年疾病基金会以及Loo and Hans Osterman医学研究基金会的支持。AD获得Alzheimerfonden（AF-1012051）、Demensfonden和Loo and Hans Osterman医学研究基金会（2025-1809）的资助。
【全文结束】