普遍认为，常用的非处方止痛药对乙酰氨基酚不会导致胃溃疡，但英国的一项新研究对此提出了质疑。根据英格兰诺丁汉大学的Jaspreet Kaur博士及其同事的研究，1998年至2018年间，英国约18万名65岁及以上的对乙酰氨基酚（在英国也称为扑热息痛）处方使用者中，患胃溃疡、溃疡出血和任何类型的下消化道出血的风险比40多万未使用该药物的人高出20%至36%。
对乙酰氨基酚的使用还与心力衰竭、慢性肾病和高血压等更广泛健康问题的增加有关。Kaur及其团队在《关节炎护理与研究》杂志上写道：“尽管其安全性被普遍认可，但对乙酰氨基酚与多种严重并发症相关。”他们补充说：“鉴于其镇痛效果有限，对老年人长期使用对乙酰氨基酚作为一线口服止痛药需重新慎重考虑。”
虽然对乙酰氨基酚的安全性长期以来一直被认为是理所当然的——例如，WebMD明确表示它“不会导致胃溃疡”——但作者指出，相反的证据一直在积累。十年前，英国国家卫生与保健优化研究所引用了一些研究表明，该药物确实会影响与非甾体抗炎药（如布洛芬）相同的环氧化酶相关途径，从而增加不良胃肠反应的风险。2022年，该研究所正式将对乙酰氨基酚从其推荐的骨关节炎治疗方案中移除，既因为安全性问题，也因为其疗效不明显。
Kaur及其团队设计了这项研究，旨在考察一般老年人群的风险。他们查阅了英国临床实践研究数据链，寻找年龄在65岁以上、在6个月内至少开具两次对乙酰氨基酚处方且未同时开具其他止痛药的患者。此外，他们仅包括那些在过去12个月内未接受过对乙酰氨基酚处方的患者，以避免“现成用户”。随访不良事件的时间从首次处方后的12个月开始记录。
每位对乙酰氨基酚使用者随后按年龄、性别和全科医生地点的不同比例匹配未达到使用者标准的患者（无论是“现成用户”还是不符合上述纳入标准）。最终分析包括180,483名使用者和402,478名非使用者。Kaur的团队还通过倾向评分1:1匹配使用者和非使用者，每组各有79,024名患者。
患者的平均年龄约为75岁，女性略多于60%。在未进行倾向评分匹配的情况下，使用者与非使用者在许多特征上存在显著差异。使用者还更多地使用阿片类药物、非甾体抗炎药、阿司匹林、质子泵抑制剂和其他药物；他们更有可能超重或肥胖，当前或曾吸烟者更多，且合并症更多。然而，倾向评分匹配大大减少了这些差异。
在倾向评分匹配并调整剩余协变量后，Kaur及其同事计算出使用者与非使用者相比的危险比如下：
- 单纯性胃溃疡：HR 1.20，95% CI 1.10-1.31
- 胃溃疡出血：HR 1.24，95% CI 1.16-1.34
- 下消化道出血：HR 1.36，95% CI 1.29-1.46
- 心力衰竭：HR 1.09，95% CI 1.06-1.13
- 慢性肾病：HR 1.19，95% CI 1.13-1.24
- 高血压：HR 1.07，95% CI 1.04-1.11
作者强调，这些风险随着处方数量的增加而增加。例如，对于有九次或更多对乙酰氨基酚处方的患者，单纯性胃溃疡的危险比达到1.39（95% CI 1.22-1.58），胃溃疡出血的危险比达到1.44（95% CI 1.29-1.60），相对于未使用对乙酰氨基酚的患者。
尽管研究数据显然无法确定解释这些风险的生物学机制，但Kaur及其同事提出了一些推测。其中一种推测是，“长期使用对乙酰氨基酚可能会抑制人类前列环素的合成，导致胃肠道病变和出血”，这可能是由于该药物可以阻断前列环素代谢物的排泄，信号显示不需要再合成。
关于明显的肾功能损害，研究人员引用了先前的研究，表明该药物可能导致长期使用时出现急性肾小管坏死。
该研究的一个重要限制是：“数据库中没有记录非处方药的处方”，研究人员承认，使用者（和非使用者）也可能自行购买对乙酰氨基酚。但在英国，65岁及以上的患者在正式开具处方时可以免费获得对乙酰氨基酚。此外，研究中并未跟踪首次6个月后的对乙酰氨基酚使用情况。
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