一百多年前，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在患者奥古斯特·德特的病历中记录了这样一段对话："你叫什么名字？——奥古斯特。姓氏呢？——奥古斯特。你丈夫叫什么？——我想，是奥古斯特。"当时年仅50岁的她已出现快速恶化的健忘和定向障碍。如今，这种疾病作为最常见的痴呆形式——阿尔茨海默病（AD）已广为人知。历经百年研究，该疾病仍是一个医学谜题。长期以来，研究聚焦于神经病理学标志物，特别是由β-淀粉样蛋白（Aβ）组成的蛋白聚集体。这些斑块聚集在容纳神经元胞体的脑灰质中，使神经元既成为Aβ病理的受害者，也被视为始作俑者。然而神经元并非仅限于灰质；其轴突投射延伸至广阔距离，许多轴突穿越脑白质高速公路。
白质因其包裹轴突的脂质丰富髓鞘而得名并呈现白色，这种结构支持快速信号传导。髓鞘曾被视为静态绝缘体，现已被证实具有高度动态性。在中枢神经系统中，髓鞘由少突胶质细胞产生，能动态响应神经元活动，并为远离胞体的轴突段提供代谢支持（1）。衰老大脑经历渐进性髓鞘退化，在AD中尤为显著，且与认知衰退加速相关（2）。尽管髓鞘对神经元至关重要，少突胶质细胞和髓鞘在AD发病机制中却长期被忽视。我和同事质疑髓鞘破坏及其对神经元施加的压力是否推动Aβ沉积及整体AD发病进程？若成立，这能否解释为何人类随年龄增长对AD更易感？
2004年，已故学者乔治·巴尔佐基斯首次提出髓鞘衰退可能参与AD病理的假说（3）。但该假设仅基于人类影像学相关性研究，缺乏实验证据。受此启发，我们通过AD小鼠模型探究髓鞘功能障碍是否能主动驱动Aβ沉积。当通过基因手段慢性干扰髓鞘功能时，我们发现这些小鼠脑内Aβ沉积显著增多（4）。类似地，使用脱髓鞘试剂急性诱导髓鞘破裂后，脱髓鞘病灶周围出现微小Aβ聚集体（4）。
但髓鞘破裂如何驱动Aβ沉积？随着髓鞘退化，被包裹的轴突受损、肿胀。我们发现这些轴突肿胀处累积了Aβ生成所需全部组分：β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）以及切割APP释放Aβ的β-和γ-分泌酶。除Aβ生成改变外，我们还探究髓鞘缺陷是否影响Aβ降解。作为脑内常驻免疫细胞的小胶质细胞通过吞噬Aβ并聚集在斑块周围来保护组织免受毒性影响。然而，在同时存在髓鞘损伤和Aβ斑块的脑组织中，小胶质细胞因忙于清除髓鞘碎片而无法有效控制Aβ斑块（4）。单细胞RNA测序显示，小胶质细胞呈现混合激活状态：这些多任务处理的小胶质细胞因同时应对髓鞘碎片清除和Aβ降解而陷入超负荷状态（4）。因此，缺陷髓鞘通过双重机制——增加Aβ生成和减少清除——驱动AD中的斑块沉积。
本研究使用的转基因小鼠模型旨在仅在神经元中表达Aβ，以契合该领域长期存在的教条。但我们的发现促使我们进一步思考：少突胶质细胞是否可能通过自身生成Aβ直接贡献淀粉样蛋白负荷？单细胞转录组学证实，少突胶质细胞表达的完整淀粉样蛋白生成机制水平可与甚至超过神经元（5,6）。为评估兴奋性神经元和少突胶质细胞对Aβ斑块负荷的贡献，我们采用新型AD小鼠模型——原则上所有内源表达淀粉样蛋白生成机制的细胞类型均可产生Aβ（7）。我们通过细胞类型特异性删除β-分泌酶基因Bace1（Aβ生成的限速酶）进一步改造这些小鼠。当少突胶质细胞中Bace1被敲除时，全脑斑块负荷降低30%，证明少突胶质细胞显著贡献Aβ库（5）。该发现被另外两项使用Bace1缺陷少突胶质细胞AD小鼠的独立研究证实（8,9）。而在兴奋性神经元中删除Bace1使斑块形成减少95%（5），证实兴奋性神经元是斑块形成的主要Aβ来源。通过区分细胞类型对Aβ斑块负荷的特异性贡献，我们发现Aβ生成与斑块沉积呈非线性关系。低于临界阈值时，Aβ主要保持可溶性且不聚集（10）；达到该阈值后，Aβ寡聚体累积并引发纤维和斑块形成。尽管少突胶质细胞来源的Aβ本身无法启动斑块聚集，但当神经元来源Aβ达到临界点时，它会加剧斑块沉积。本研究表明，在Aβ水平跨越该阈值前实施早期干预，可能完全预防斑块形成。
结合领域内其他近期研究，我们的观察呼吁重新审视AD，特别关注胶质细胞（尤其是少突胶质细胞和髓鞘）的直接与间接贡献。这一视角对开发新治疗策略至关重要：例如，维持衰老过程中髓鞘完整性的方法（如为多发性硬化研发的促再髓鞘化药物）可能通过保护轴突健康并减轻小胶质细胞负担来延缓AD发作（11）。靶向非神经元Aβ来源也变得极具吸引力，因为尽管Aβ加工酶对神经元功能至关重要，但对髓鞘和少突胶质细胞功能可能并非必需。无论是斑块还是可溶性Aβ形式，即使轻微降低Aβ水平也可能对脑功能产生重要益处。
我们的工作揭示AD不仅是神经元疾病——它影响脑内整个精细的细胞生态系统。保护这一生态系统要求AD研究界采取整体方法，综合考虑所有组分及其相互作用，方能最终在本世纪遏制AD。
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