摘要
背景 本研究旨在估算德国基于人群的海因茨·尼克斯多夫回忆研究中房颤或房扑的性别特异性流行率与发病率。
方法 我们分析了2000-2003年基线调查（T0，50.2%为女性，45-75岁）4814名参与者的数据，以及首次随访（T1：n=4157，2005-2008年）和第二次随访（T2：n=3087，2010-2015年）的检查结果，通过年度邮寄问卷追踪房颤发生情况直至2023年11月29日。我们确定了T0时的房颤流行率、参与者对房颤诊断的认知情况、T0时心电图确诊房颤患者的抗凝治疗状况、二十年随访期间的累积发病率及每千人年发病率。
结果 总体而言，T0时或之前有152名（3.2%）参与者被确认患有房颤。其中仅89名（58.6%）能准确陈述自身房颤诊断。80名（1.7%）参与者经心电图确诊房颤，13名（0.3%）在T0时未意识到患病。在T0时无房颤的4662名参与者中，640名（13.7%）在中位随访16.7年（第一四分位数；第三四分位数：10.5-18.9年）期间发生房颤。总体发病率为每千人年9.4（95%置信区间：8.7至10.1）。
结论 研究结果表明，房颤在中老年人群中呈流行病态势。未来应降低未意识到患病的患者比例，加强疾病认知与抗凝治疗指导，这对预防可避免的不良事件至关重要。
本领域已知要点
- 心房颤动（房颤）是最常见且具有临床意义的心律失常，被视为21世纪心血管流行病。
本研究新增发现
- 本研究利用海因茨·尼克斯多夫回忆研究确定了德国二十年间性别特异性的房颤流行率与发病率。关键发现：流行率3.2%；累积发病率13.8%；发病率每千人年9.4——所有指标男性约为女性的两倍。许多参与者未意识到自身房颤诊断、无法准确陈述病情或抗凝治疗不足。
本研究对科研、实践或政策的潜在影响
- 房颤在德国造成重大健康负担，需改进诊断、治疗和患者教育，以减少可避免的健康并发症及医疗系统额外成本。
引言
心房颤动（含心房扑动）是最常见且具有临床意义的心律失常，被视为21世纪心血管流行病。德国约20%的老年人患有房颤，影响约180万人。随着人口老龄化加剧，预计患病率将进一步上升。房颤可能导致严重后果：中风风险增加五倍、心力衰竭风险增加、心肌梗死风险翻倍，以及认知功能下降和痴呆。新发房颤与非心脏死亡风险增加三倍、心源性猝死风险增加2.5倍相关。房颤在发生、诊断、治疗和预后方面的性别差异尚未被充分理解。房颤与高医疗资源消耗及成本相关。许多并发症和不良事件可通过早期诊断和指南推荐的规范治疗预防。及时发现房颤并采取适当措施可降低相关并发症。为评估房颤在德国的公共卫生意义，需获得可靠的性别和年龄特异性流行率与发病率数据。本研究旨在通过基于人群的海因茨·尼克斯多夫回忆研究，评估二十年间房颤的流行率与发病率，并量化未确诊或可能治疗不足的房颤病例。
方法
研究人群
海因茨·尼克斯多夫回忆研究（HNR）最初旨在评估电子束CT检测冠状动脉钙化对心肌梗死和心脏死亡的预测价值（详见Schmermund等人研究）。简言之，研究参与者为45-75岁人群，从德国波鸿、埃森和鲁尔河畔米尔海姆的居民登记处随机选取。这些城市属于鲁尔工业区城市群。排除标准包括：无法或不愿签署知情同意书、可能影响五年随访的医疗或其他状况、严重精神疾病或非法药物滥用、妊娠。2000-2003年基线调查（T0）共纳入4814名45-75岁参与者（招募率55.8%）。所有参与者均接受数小时的基线检查，包括病史采集和体格检查。通过问卷和标准化计算机辅助访谈收集病史及风险评估信息。采集血液进行实验室检测，测量血压、静息心电图等多项检查。研究人员邀请参与者在五年后（T1：n=4157，2005-2008年）和十年后（T2：n=3087，2010-2015年）进行随访复查。此外，参与者每年完成邮寄问卷，报告发病率状况（如住院记录和门诊心血管疾病诊断）。年度问卷回复率在88%至95%之间。由一名研究护士和六名医学生组成的专业随访团队在医生和流行病学家监督下，筛查问卷中可能的终点事件（心脏疾病、中风、癌症、痴呆、死亡），并向医师和医院索取进一步医疗信息。若发生死亡，则索取死亡证明及死因信息。随访团队筛查文件以确定可能的研究终点。2022年10月，我们开始系统筛查数据库中所有现有信息、文件和医疗报告（T0、T1、T2时的医疗病史、用药记录和心电图；心血管疾病住院出院记录；死亡证明），以确定每位HNR研究参与者（包括失访者）的房颤状态。房颤终点事件先由随访团队预验证，最终由终点委员会（一名内部心脏病专家、一名外部心脏病专家、一名流行病学家）确认。
房颤评估
为确定心房颤动（房颤）和扑动（房扑）终点事件，我们采用以下信息：(1) 参与者在T0、T1或T2时计算机辅助医疗访谈中报告的心律失常、房颤、心动过速、心动过缓或房扑；(2) T0、T1或T2时心电图显示的房颤或房扑；(3) 医疗文件或死亡证明中的房颤诊断、心动过速、心动过缓或房扑；(4) T0、T1或T2时服用维生素K拮抗剂或新型口服抗凝药，且近2年无心脏瓣膜手术或深静脉血栓病史。图1和补充表S1展示了各访视点的参与者数量、失访和死亡人数，以及确定房颤的可用信息。所有检查中均采用标准化数字12导联静息体表心电图（采样率250 Hz），使用MAC 5000心电图记录仪（GE Healthcare，德国弗赖堡）。心电图通过集成12SL代码自动解读。
确定以下房颤终点事件：T0时房颤流行、T0时房扑流行、新发房颤和新发房扑（精确定义见补充材料1）。
协变量评估
对每位参与者，确定以下社会人口学特征和血管风险因素：年龄、性别、体重指数（BMI，kg/m²）、教育年限；吸烟状态（当前/既往/从未）；是否进行体力活动（是/否）；高血压（是/否）；心血管疾病、中风和糖尿病病史；总胆固醇、Agatston评分和B型利钠肽（BNP）（详细信息见补充材料2）。根据欧洲心脏病学会（ESC）建议的35 pg/mL心力衰竭阈值对BNP进行分层。根据ESC标准计算CHA₂DS₂-VA评分（代表：心力衰竭、高血压、年龄≥75岁（2分）、糖尿病、卒中/短暂性脑缺血发作（2分）、血管疾病、年龄65-74岁）。CHA₂DS₂-VA评分≥2分者应接受口服抗凝治疗（维生素K拮抗剂或新型口服抗凝药），1分者应考虑抗凝治疗。需注意，CHA₂DS₂-VA评分是CHA₂DS₂-VASc评分和CHADS₂评分的进一步发展，自2024年才开始使用，新型口服抗凝药批准仅在过去十年内。T0、T1和T2时的抗凝治疗未达到当前标准。
统计分析
连续数据以均值±标准差或中位数及第一、第三四分位数（Q1；Q3）表示（若分布偏斜）。分类变量以频数（n）和百分比（%）表示。报告所有参与者的基线特征。将房颤和房扑终点事件合并（房颤）。计算基线房颤流行率及95%置信区间。
确定并验证截至2023年11月29日的新发房颤病例。随访时间以年为单位，从T0至房颤诊断日计算。若房颤可能已存在一段时间，则采用最早已知日期。无房颤参与者在最后确认无房颤日或死亡日进行删失处理。计算二十年间按性别和招募年龄分层（45-<50岁至70-75岁组）的累积发病率及95%置信区间。计算二十年间按性别和年龄组分层的每千人年发病率（IR）及95%置信区间（IR1）。为确定IR2，使用相应年龄组中老龄化队列的人年数作为分母，形成从45-<50岁至85+岁的九个年龄组。假设2000-2023年间年龄特异性发病率未发生变化。补充材料3提供了参与者对IR1和IR2人年贡献的示例。
根据CHA₂DS₂-VA评分评估未抗凝房颤患者未来12个月卒中风险。统计分析使用SAS软件（V.9.4，SAS研究所）进行。
结果
房颤流行率
T0时共有4814名参与者（50.2%为女性，平均年龄59.6±7.8岁）。表1展示了按房颤状态和性别分层的基线特征。152名（3.2%）参与者存在流行性房颤。139名（2.9%）患房颤，13名（0.3%）患房扑。在152名流行性房颤参与者中，仅89名（58.6%）能准确陈述房颤诊断。与无房颤参与者相比，流行性房颤参与者平均年龄更高（65.0±7.1岁 vs 59.5±7.8岁）、BMI更高（29.5±6.1 vs 27.9±4.6 kg/m²）、教育年限相似（14.3±2.5 vs 14.0±2.4年）、当前吸烟者比例更低（12.5% vs 23.8%）、体力活动者更少（45.4% vs 53.8%）、合并症更多（高血压、中风、冠心病、糖尿病）、中位Agatston评分更高，但平均胆固醇更低。
表2展示了按性别和年龄组分层的房颤流行率。男性流行率约为女性的两倍（4.3% vs 2.1%），且随年龄呈非线性增长。
表3展示了T0时80名（占4814名参与者的1.7%）心电图确诊房颤参与者的特征。13名（16.3%）未报告任何心律失常，因此T0时未知房颤流行率为0.3%。35名（43.8%）报告T0时正在接受心律失常治疗，25名（31.3%）报告既往接受过治疗。31名（38.8%）报告使用维生素K拮抗剂进行抗凝。12名（15.0%）参与者CHA₂DS₂-VA评分为1分，64名（80.0%）评分为≥2分，仅4名（5.0%）评分为0分。补充表S2展示了T1时122名（占4157名参与者的2.9%）心电图确诊房颤参与者的特征，T1时未知房颤比例为0.5%。补充表S3展示了T2时100名（占3087名参与者的3.2%）心电图确诊房颤参与者的特征，T2时未知房颤比例为0.2%。补充表S4展示了T0、T1和T2心电图房颤参与者的CHA₂DS₂-VA评分及抗凝状态。按当前标准应接受抗凝治疗但未治疗的参与者比例在T0、T1和T2时均相当可观。
房颤发病率
本分析排除了T0时152名流行性房颤参与者。剩余4662名参与者中位随访时间为16.7年（10.5-18.9年）。640名（13.7%）参与者发生新发房颤。在319例（49.8%）中，医疗文件记录了首次诊断日期，中位事件时间为10.1年（6.1-14.3年）；在321例（50.2%）中，采用最早已知日期，中位事件时间相似，为9.9年（5.1-13.5年）。补充表S5展示了参与者基线特征。新发房颤参与者女性比例更低（37.5% vs 52.9%）、平均年龄更高（63.5±6.9岁 vs 58.8±7.7岁）、平均BMI更高（28.9±4.6 vs 27.7±4.5 kg/m²）、教育年限相似（14.1±2.4 vs 13.9±2.4年）、当前吸烟报告更少（20.3% vs 24.3%）、更可能合并基础疾病、中位Agatston评分更高（80.7 vs 11.9），但平均胆固醇更低（227.3±37.0 vs 230.0±39.4 mg/dL）。
表4展示了房颤发病的平均年龄、二十年累积发病率及IR1（每千人年）。总体IR1为每千人年9.4（95%置信区间：8.7至10.1）。T0时年龄较大的参与者累积发病率更高。较老年组的房颤发病平均年龄更高。男性发病平均年龄略低于女性（73.0岁 vs 74.0岁）。IR1在男性中约为女性的两倍（12.3 vs 6.7/1000人年）。T0时70-75岁男性累积发病率和IR1最高（29.8%，28.4/1000人年），同龄女性则较低（20.6%，17.1/1000人年）。
图2、图3及补充表S6展示了IR2（每千人年）（补充图S2展示了总队列）。此方法使我们能够估算75岁以上人群的IR。IR2在男性中仍约为女性的两倍。45-49岁至70-75岁年龄组的IR2低于IR1。例如，70-<75岁男性IR2为18.9/1000人年，IR1为28.4/1000人年。这是因为许多年轻参与者观察多年后仅少数发病，且许多未观察足够长时间即发病。另一方面，许多人随访远超招募年龄范围，使更高年龄组有更多诊断病例。
讨论
我们估算了一个大型德国普通人群队列二十年前瞻性随访中性别和年龄特异性的房颤流行率与发病率。T0时或之前有152名（3.2%）参与者被确认患有房颤。其中仅89名（58.6%）能准确陈述房颤诊断。80名（1.7%）参与者T0时心电图显示房颤，13名（0.3%）未意识到患病。十年后，房颤未确诊的情况仍不罕见。此外，许多报告心律失常的参与者无法准确陈述诊断。4662名参与者中，640名（13.7%）在中位随访16.7年（10.5-18.9年）后发生房颤。男性房颤发病略早于女性（发病平均年龄：73.0±7.5岁 vs 74.0±7.9岁）。总体发病率（IR1）为每千人年9.4（8.7-10.1），男性约为女性的两倍（12.3 vs 6.7/1000人年）。IR2使75岁以上人群的估算成为可能。房颤在我们的德国队列中构成重大健康负担，尤其在老年参与者中，需改进诊断、治疗和患者教育以预防可避免的不良事件。
先前队列研究在欧洲和美国调查了房颤流行率，结果相似。根据Linz等人研究，房颤流行率高，45岁后终身风险约为1/3至1/5。平均预期寿命延长和慢性病生存期延长导致房颤流行率上升。此外，心律记录设备可用性提高及房颤意识增强也促进了检测率整体上升。然而，许多个体在出现症状或发生缺血性中风前未确诊房颤。由于总有部分人未确诊房颤，且房颤在许多个体中并非持续发作，真实流行率可能高于测定值。
先前研究也调查了欧洲和美国的房颤发病率，结果类似。例如，我们的IR2与丹麦和挪威的登记研究IR相当，尽管其年龄分组（45-64岁、65-84岁和85+岁）与我们的略有不同。45-64岁参与者中，我们的IR2范围为45-49岁组1.52/1000人年至60-64岁组4.57/1000人年。丹麦研究中54-64岁组IR在2004-2018年间为1.80-2.38/1000人年，挪威研究中为1.99-2.22/1000人年。65-84岁参与者中，我们的IR2范围为7.68-23.31/1000人年；丹麦为11.39-15.57/1000人年；挪威为15.82-17.17/1000人年。85+岁参与者中，我们的IR2为36.61/1000人年；丹麦为30.49-48.57/1000人年；挪威为44.58-50.88/1000人年。研究结果差异因方法学不同而难以解释。
2015年，Kara等人发表了一项研究，纳入本研究使用的3067名T0心电图无房颤的HNR参与者。该研究旨在调查BNP与新发房颤的关联。他报告T1心电图有42名参与者发生房颤（累积发病率：1.4%）。由于该研究仅考虑T0和T1心电图的房颤，与本研究的发病率估计不可比。
房颤发病率也因种族或民族而异，白人个体房颤风险高于黑人、亚洲人或西班牙裔个体。我们的发病率估计仅适用于白人群体。
本研究中，T0时未知房颤流行率为0.3%，16.3%的T0心电图确诊房颤者未意识到患病。2007年启动的德国古腾堡研究（5000名35-74岁参与者）得出类似结果：总队列中0.5%的参与者及房颤心电图参与者中15.5%的房颤未被知晓，首次在研究中心检出。本研究和古腾堡研究中，新检出房颤参与者的CHA₂DS₂VA评分普遍较高，血栓栓塞性中风事件风险增加。先前研究表明，<50%的首次房颤诊断基于房颤特异性症状，多数诊断源于其他问题检查，近1/4在常规检查中发现。国际房颤管理指南推荐机会性和系统性房颤筛查，但支持对所有无症状房颤患者进行口服抗凝治疗获益的数据有限。
许多报告心律失常的HNR参与者无法准确陈述诊断，这凸显了加强患者疾病认知的必要性。若检出房颤，治疗不足的高比例进一步印证此需求。应投资于具有成本效益的公共卫生项目和临床干预措施，移动健康设备应纳入照护模式。
本研究优势包括长期随访、广泛使用信息检测房颤终点事件，以及专家委员会对房颤的验证，从而全面概述房颤流行病学。本研究结果为HNR研究进一步识别房颤风险因素的研究项目奠定基础。其他优势包括：HNR研究于2000年和2008年获得认证（DIN EN ISO 9001:2000/2008），并遵循严格研究方案；数据经过严格质量控制和保护。局限性在于HNR研究最初并非为估算二十年房颤流行率与发病率而设计，且规模和代表性不及丹麦和挪威的登记研究。然而，由于德国缺乏此类登记研究，本研究非常适合提供德国代表性估计。其他局限包括：流行率估计已超过20年，可能无法完全代表当前情况；无法研究新型口服抗凝药引入的影响（批准仅在过去十年内）；50%的房颤病例首次诊断日期不可用（但房颤发作的确切时间通常难以界定）；部分病例缺乏心电图或医疗文件证明，仅依赖参与者自述；区分房颤和房扑可能存在一定不准确性（故合并两者）；研究设计不适合区分阵发性和持续性房颤；最后，参与者房颤诊断非由临床医生在医疗环境中做出，诊断存在一定不确定性，但大型基于人群的研究中这并不罕见。
结论
我们估算了德国基于人群的HNR研究二十年间的房颤流行率与发病率。我们的估计与欧洲和美国先前研究结果相当，可代表德国中老年人群。总体房颤流行率为3.2%，随年龄上升。中位随访16.7年后，累积发病率为13.8%，总体IR为每千人年9.4。流行率、累积发病率和IR在男性中约为女性的两倍。许多报告当前或既往心律失常的参与者无法准确陈述诊断。存在相当比例的未知房颤和抗凝治疗不足人群。房颤构成重大健康负担，需改进诊断、治疗和患者教育以预防可避免的健康并发症及医疗系统额外成本。应投资于具有成本效益的公共卫生项目和临床干预措施，以改善房颤筛查的公平获取、提高患者疾病意识、优化治疗并弥补照护缺口。
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