TMAO、微小RNA及口腔/肠道微生物组在动脉粥样硬化和心肌梗死中的系统性综述：机制见解与转化机遇 - 心脑血管

摘要

心血管疾病(CVD)是全球死亡的主要原因，由动脉粥样硬化、炎症和代谢紊乱之间的复杂相互作用驱动。最近的研究发现，肠道和口腔微生物组通过将膳食前体代谢为三甲胺(TMA)并在肝脏中转化为三甲胺-N-氧化物(TMAO)，成为CVD风险的关键贡献者。同时，微小RNA(miRNAs)已成为调节炎症和代谢途径的关键调节因子，进一步调节这些过程。本综述考察了2020-2025年的人体研究，探讨了微生物组衍生的TMAO、miRNA调控网络以及口腔微生物组的变化如何促进动脉粥样硬化和心肌梗死的发展。它还强调了靶向这些通路的潜在治疗策略，为心血管疾病管理的精准医学提供了见解。

引言

心血管疾病(CVD)仍然是全球死亡的主要原因，每年约造成1790万人死亡。动脉粥样硬化、内皮功能障碍、慢性炎症和代谢紊乱等传统风险因素长期以来与CVD相关。然而，最近的证据表明，肠道和口腔微生物组在影响这些致病过程中发挥着重要作用。一个突出的例子是三甲胺-N-氧化物(TMAO)，这是一种由肠道细菌从胆碱、肉碱和甜菜碱等膳食前体产生的代谢物。一旦产生，TMAO在肝脏中被含黄素单加氧酶3(FMO3)氧化，已成为动脉粥样硬化和其他心血管疾病(CVD)的关键贡献者。

除肠道微生物组外，口腔微生物组在TMAO代谢中也发挥着重要作用。Prevotella、Fusobacterium、Porphyromonas和Streptococcus等口腔细菌能够将膳食胆碱代谢为三甲胺(TMA)，随后在肝脏中转化为TMAO。牙周炎等口腔菌群失调可提高全身TMAO水平，进一步增加心血管风险。

除了对TMAO产生的影响外，微小RNA(miRNAs)已成为饮食、微生物组和心血管健康之间相互作用的关键调节因子。miR-21和miR-126等miRNAs调节参与炎症、脂质代谢和内皮功能的基因，介导TMAO对心血管组织的下游影响。miRNAs还影响肠道屏障完整性和免疫反应，间接影响TMA产生和TMAO合成。

最近的研究强调了调节TMAO产生作为治疗策略的潜力。例如，富含脯氨酸-丝氨酸的卷曲螺旋1(PSRC1)的缺乏通过改变肠道微生物群和FMO3活性增加TMAO产生，从而加速动脉粥样硬化。在心房颤动患者中，升高的肠道来源TMAO与更严重疾病相关。从机制上讲，TMAO可能通过诱导氧化应激、心房纤维化和结构重塑促进心房颤动，这在临床队列和临床前模型中均得到证实，其中短链脂肪酸(SCFA)补充减轻了TMAO诱导的心房重塑。然而，最近的荟萃分析表明这种关联存在异质性，一些2025年的数据显示无显著联系，突显了人群特异性效应。小檗碱和银杏内酯B等疗法已显示出通过调节肠道微生物组和抑制FMO3表达来减少TMAO产生的前景。

动物研究也增进了我们的理解。例如，在产蛋母鸡中的一项研究表明，肠道微生物组的变化和TMAO水平的升高与肝脏中的胆固醇沉积相关。然而，在关于脑血管动脉粥样硬化的人体研究中，有症状和无症状患者之间的TMAO水平没有显著差异，表明TMAO并不总是与疾病严重程度相关。

有趣的是，最近的发现揭示了胆碱降解的替代微生物通路。已鉴定出一种新型Citrobacter amalonaticus菌株(CJ25)，它在不产生TMA的情况下降解胆碱，表明肠道中胆碱可能存在非致动脉粥样硬化代谢途径。这一发现为理解如何将膳食胆碱代谢重新定向远离TMAO生产增添了新维度。

总之，饮食、口腔和肠道微生物组以及miRNA调控网络之间存在复杂的双向相互作用，影响TMAO产生和心血管风险。本综述旨在综合这些发现，并探索靶向这些通路以管理心血管疾病的治疗潜力。

材料和方法

在本系统性综述中，我们旨在探索三甲胺-N-氧化物(TMAO)、微小RNA(miRNAs)以及肠道和口腔微生物组之间的相互作用，重点关注它们在心血管疾病(CVD)特别是动脉粥样硬化和冠状动脉疾病发展中的双向影响和作用。为确保全面和无偏见的方法，我们使用两个主要数据库(PubMed和Scopus)进行了系统性搜索。搜索查询如下：("TMAO" OR "trimethylamine N-oxide") AND ("miRNA" OR "microRNA") AND ("gut microbiome" OR "oral microbiome" OR "gut microbiota") AND ("cardiovascular disease" OR "atherosclerosis" OR "heart disease" OR "coronary artery disease")。

我们将搜索限制在2020年至2025年发表的原始研究，排除了综述、评论和会议摘要。在PubMed中，搜索返回了25篇文章。在排除综述和不符合条件的研究后，剩余18篇全文。在Scopus中，检索到11条记录，其中3条符合纳入标准。我们还进行了手动参考筛选和引文追踪，发现了24项额外的合格原始研究，这些研究与口腔微生物组、TMAO代谢以及心血管病理生理学中的miRNA介导机制相关。值得注意的是，这包括最近研究TMAO分子和细胞效应及其在体外和体内模型中受特定miRNAs调节的实验研究。总体而言，共纳入45篇文章：34项原始研究(包括人体临床研究、动物实验和机制体外研究)和11项综述或荟萃分析。这些研究被定性分析，以提供关于将微生物组衍生代谢物、表观遗传调节因子和心血管风险联系起来的分子通路的全面概述。研究选择遵循PRISMA(系统综述和荟萃分析优先报告项目)指南，图1总结了选择过程的每个阶段，包括识别、筛选、资格和纳入。

结果和讨论

微生物对膳食前体的代谢和TMAO产生

三甲胺-N-氧化物(TMAO)是一种肠道微生物群衍生的代谢物，已成为心血管疾病(CVD)发病机制的重要贡献者。它通过两步过程产生：肠道微生物群将胆碱、L-肉碱和甜菜碱等膳食营养素代谢为三甲胺(TMA)，随后由肝脏含黄素单加氧酶(主要是FMO3)氧化为TMAO。越来越多的证据表明，循环TMAO水平升高与动脉粥样硬化、心肌梗死、中风和心力衰竭风险增加相关。多项人体和动物研究表明，特定肠道细菌分类群影响TMA的产生。值得注意的是，Firmicutes和Proteobacteria门的分类群含有cutC基因，该基因编码胆碱TMA-裂解酶，是TMA合成的关键酶。这些TMA产生细菌的相对丰度与循环TMAO浓度和心血管风险相关。此外，饮食习惯、抗生素暴露和FMO3中的遗传多态性可显著调节个体TMAO水平。

除肠道外，新兴数据表明口腔微生物群也可能对全身TMAO水平有贡献。例如，Wang等人证明，在小鼠中用Porphyromonas gingivalis进行口腔接种上调了肝脏FMO3表达并增加了TMAO血浆水平。这些发现强调了口腔菌群失调在调节CVD相关全身代谢通路中的相关性。TMAO通过多种机制发挥其促动脉粥样硬化作用。它通过增强血管炎症促进内皮功能障碍，减少反向胆固醇转运，并促进泡沫细胞形成。机制研究表明，TMAO激活血管平滑肌细胞中的NLRP3炎症小体和NF-κB信号传导，驱动骨化重编程和血管钙化。这为临床队列中血浆TMAO与冠状动脉钙化评分升高之间的关联提供了生物学解释。此外，TMAO激活促血栓形成通路并导致血小板高反应性。在血管损伤模型中，TMAO已被证明会加剧内皮功能障碍并损害修复反应，而最近的证据表明，丁酸盐等短链脂肪酸可以通过维持内皮完整性来抵消这些影响。

鉴于其多方面的作用，TMAO作为生物标志物和治疗靶点引起了人们的兴趣。旨在降低TMAO水平的干预措施——如饮食调节、益生菌和TMA-裂解酶抑制剂——正在积极研究中。值得注意的是，Roberts发现的微生物酶抑制剂，氟甲基胆碱(FMC)和碘甲基胆碱(IMC)，能够选择性地阻断微生物TMA产生而不破坏整体微生物活性，代表了基于微生物组的CVD治疗的一个有希望的途径。

口腔微生物组对TMAO水平的贡献

虽然肠道微生物群传统上被认为是三甲胺-N-氧化物(TMAO)生物合成的主要贡献者，但最近的研究强调了口腔微生物组在调节全身TMAO水平方面的重要作用。口腔腔含有复杂而动态的微生物群落，包括共生和致病物种，其中许多与牙周病和心血管疾病有关。值得注意的是，P. gingivalis（牙周病中的关键病原体）已成为口腔菌群失调与全身TMAO调节之间关键机制联系。

在实验模型中，Wang等人证明在小鼠中用P. gingivalis进行口腔接种显著增加了肝脏FMO3表达和血浆TMAO水平。这些结果在HepG2肝细胞模型中得到证实，在该模型中，暴露于P. gingivalis脂多糖(LPS)诱导了FMO3的上调，FMO3是负责将三甲胺(TMA)转化为TMAO的肝脏酶。最近的研究表明，P. gingivalis不仅通过上调肝脏FMO3提高血浆TMAO，还改变了肝脏脂质代谢，强化了口腔-肠道-肝脏轴。机制综述进一步将牙周LPS描述为FMO3表达、肠道屏障破坏和全身TMAO增加的驱动因素，为口腔-肠道轴提供了更广泛的概念框架。

临床上，非手术牙周治疗已被证明可减轻牙周炎患者升高的血浆TMAO，表明口腔对全身TMAO负担有可调节的贡献。除P. gingivalis外，Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Aggregatibacter actinomycetemcomitans和*Streptococcus spp.*等其他口腔病原体经常在失调的牙周生物膜中富集，可能间接促进全身TMAO产生。这些细菌可以增强局部和全身炎症，增加上皮通透性，并促进细菌成分或代谢物易位到循环中——从而放大肝脏FMO3活性或增强TMA前体向肝脏的递送。

此外，口腔-肠道易位已被提出作为口腔病原体影响肠道微生物群组成和代谢活性的途径。慢性口腔感染可能允许口腔分类群定植肠道，从而改变微生物生态并增加TMA产生物种的丰度，间接提高全身TMAO水平。重要的是，慢性牙周炎与炎症细胞因子(如IL-6、CRP)水平升高、内皮功能障碍和加速动脉粥样硬化相关，所有这些都与TMAO的致病作用重叠。观察性研究支持口腔健康不良与心血管风险增加之间的联系，强化了口腔微生物群对TMAO介导的血管损伤的潜在系统影响。

总之，这些发现表明口腔微生物组通过直接机制(肝脏FMO3上调)和间接途径(屏障功能障碍、口腔-肠道微生物转移、全身炎症)对全身TMAO水平有贡献。重要的是，新兴的临床证据表明，牙周治疗可能代表一种减少TMAO相关心血管风险的新型可调节策略。

miRNA调控网络在TMAO代谢和心血管疾病中的作用

微小RNA(miRNAs)是小的非编码RNA，可在转录后调节基因表达，已成为心血管病理生理学中的关键参与者。最近的研究表明TMAO代谢和miRNA表达之间存在双向关系，增加了将微生物组与心血管疾病(CVD)联系起来的机制的复杂性。

一方面，TMAO已被证明可调节参与炎症、内皮功能和脂质代谢的特定miRNAs的表达。Díez-Ricote等人证明升高的TMAO水平在肝细胞中上调miR-21-5p和miR-30c-5p，导致其共同靶基因PER2(昼夜节律和代谢的调节因子)的抑制。Sahoo等人进一步确定TMAO在THP-1单核细胞和肝脏类器官中诱导促炎miR-17/92簇成员，导致IL-12A和SERPINE1(PAI-1)表达增加，两者均与动脉血栓形成有关。

相反，一些证据暗示miRNAs也可能调节TMAO产生或其上游通路。例如，miR-146a-5p在高脂血症小鼠中被发现与血浆TMAO水平呈负相关，可能通过调节肠道-肝脏轴中涉及的炎症和代谢基因。然而，这些关联仍然是相关的，迄今为止没有研究证明miRNAs在体内直接抑制肝脏FMO3或微生物TMA产生的机制联系。

最近的研究表明，TMAO还与放大其致病影响的非编码RNA调控环相互作用。特别是，长非编码RNA NEAT1被认为与miR-370-3p、STAT3和FMO3形成正反馈轴，其中TMAO促进NEAT1表达，导致miR-370-3p抑制、STAT3去抑制和随后的肝脏FMO3上调。这个环增强了TMAO产生和动脉粥样硬化，创造了一个自我强化的循环。这种RNA介导的反馈机制提供了新的治疗干预靶点，特别是通过调节特定miRNAs或lncRNAs。

重要的是，TMAO暴露改变的几种miRNAs在CVD中有已知作用。MiR-21具有促纤维化和促肥厚作用，促进病理性心脏重塑。MiR-30c通过抑制MTP表达和减少含apoB的脂蛋白表现出抗动脉粥样硬化特性。miR-17/92簇与血管炎症和内皮功能障碍相关。这些通路表明TMAO可能部分通过miRNA调节发挥心血管作用。

虽然这些研究支持TMAO与心血管相关miRNAs之间的调控相互作用，但该领域仍处于早期阶段。大多数发现来自体外模型或小鼠研究，在临床环境中将TMAO诱导的miRNA变化与特定CVD表型联系起来的稳健体内证据有限。需要进一步研究在临床环境中验证这些通路，并探索靶向TMAO-miRNA相互作用是否可能代表一种新的治疗策略。

有趣的是，机制证据还表明，短链脂肪酸(SCFAs)如丁酸盐可以抵消TMAO诱导的病理生理学，据报道丁酸盐补充减轻了TMAO诱导的心房结构重塑和心律失常易感性，突显了除TMAO外的微生物代谢物可以以拮抗方式发挥作用。这提供了概念验证，即饮食调节肠道微生物群可能在促动脉粥样硬化和保护性微生物代谢物之间转移平衡，为心血管预防提供转化潜力。

靶向TMAO通路的治疗策略

鉴于TMAO在促进动脉粥样硬化、血栓形成和不良心血管结局方面的既定作用，人们对开发减弱TMAO产生或阻断其病理效应的治疗策略产生了浓厚兴趣。这些方法针对代谢级联的各个步骤，包括膳食前体、肠道微生物酶、肝脏氧化和下游信号通路。

一种有前景的策略涉及微生物TMA裂解酶的小分子抑制剂，如3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)，已在动物模型中证明可降低血浆TMAO水平和动脉粥样硬化病变发展。然而，由于脱靶效应和微生物适应性，临床应用仍然有限。在此背景下，Roberts等人发现的FMC和IMC化合物代表了创新的微生物酶抑制剂，可选择性地阻断胆碱到TMA的转化而不破坏整体肠道微生物群组成。这些药物在降低TMAO水平和减轻心血管风险方面已显示出临床前疗效，突显了基于精确微生物组治疗的潜在途径。

除微生物酶抑制外，最近的研究表明天然化合物也可以作用于宿主通路。小檗碱通过抑制微生物胆碱→TMA转化和降低胆碱喂养小鼠的肝脏FMO3表达来降低循环TMAO。此外，FXR是肝脏FMO3的已知调节因子，小檗碱可以在肝脏-肠道环境中调节FXR信号传导；然而，小檗碱直接通过FXR/SHP介导抑制FMO3尚未得到证实。

这种双重作用——微生物调节和宿主调节——拓宽了治疗前景。另一种方法是饮食调节。限制胆碱、肉碱和甜菜碱等TMAO前体(红肉和乳制品中含量丰富)与减少TMAO产生相关。相反，富含纤维和多酚的饮食可能促进非TMA产生共生菌的生长，间接减弱TMAO合成。荟萃分析证据支持这些发现：坚持地中海饮食或植物性饮食与降低TMAO水平和较低的心血管事件率一致相关。这些饮食模式丰富了丁酸盐产生分类群，同时减少了TMA产生微生物，展示了微生物和临床益处。

益生元补充(如菊粉、抗性淀粉)和地中海饮食等饮食干预已显示出对TMAO水平和心血管标志物的有利影响。此外，益生菌和粪便微生物群移植(FMT)已被探索用于重塑肠道微生物生态的潜力。尽管对TMAO产生的长期影响尚未完全表征，但初步发现表明某些益生菌菌株可能减少TMA产生细菌，从而降低全身TMAO。

有趣的是，干预研究表明，合生元组合——益生元纤维加双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌菌株——可能有助于减少循环TMAO产生分类群，同时富集有益共生菌(如双歧杆菌、Akkermansia)，从而降低全身TMAO水平。

肝脏FMO3抑制代表另一个靶点，尽管它带有积累TMA的风险，可能导致三甲胺尿症和相关毒性。因此，调节FMO3的策略必须在功效和安全性之间取得平衡。

最后，新兴研究开始调查特定miRNAs或表观遗传调节剂是否可以调节TMAO代谢中涉及的关键酶和炎症通路，尽管这在很大程度上仍是实验性的。

总之，治疗干预涵盖微生物酶抑制剂、宿主酶调节剂、饮食和营养策略、益生菌/合生菌疗法和表观遗传方法。虽然大多数仍处于临床前或早期临床阶段，但选择的广度突显了靶向TMAO轴在精确心血管医学中的转化潜力。

临床研究和基于人群的证据

多项观察性和临床研究检查了不同人群中循环TMAO水平与心血管结局之间的关联。这些研究一致报告血浆TMAO升高与主要不良心血管事件(MACE)风险增加之间存在正相关，包括心肌梗死、中风和心血管死亡。

在基于社区的队列中，纵向TMAO水平与增加的ASCVD风险相关，EPIC-Norfolk数据显示基线TMAO预测冠状动脉疾病。重要的是，心血管健康研究和MESA的汇总分析进一步证明，TMAO及相关代谢物(如胆碱和巴豆甜菜碱)水平较高与长期随访中心力衰竭发生独立相关。同样，在心血管健康研究中，饮食肉类摄入和TMAO相关代谢物与CVD呈前瞻性相关。最近的基于社区的研究，包括MESA队列的分析，进一步支持TMAO在预测ASCVD事件和死亡率方面的预后作用。

高风险临床组(如CAD、糖尿病、急性冠脉综合征患者或PCI后患者)的额外证据也表明TMAO可能是一个有用的预后生物标志物，尽管在所有研究中发现并不一致。其他大规模研究，如Cho等人和Lin等人的研究，通过将较高TMAO水平与内皮功能受损、动脉僵硬度增加和全身炎症联系起来支持这些发现。

这些临床相关性通过同时测量饮食摄入、肠道微生物群组成和TMAO代谢物的研究进一步加强，从而强化了微生物组-TMAO-CVD轴。

最近的研究也开始探索TMAO与循环miRNAs作为心血管风险潜在生物标志物的相互作用。例如，Díez-Ricote等人和Sato等人发现，在TMAO水平升高的患者中，特定miRNAs(如miR-21-5p、miR-30c-5p)的表达发生改变，表明它们作为联合诊断指标的效用。

尽管大多数证据仍然是相关的，但在种族和地理上不同的队列中的一致发现强调了TMAO作为生物标志物和心血管疾病潜在治疗靶点的临床相关性。需要进一步的纵向和干预研究来澄清因果关系并验证基于TMAO的风险分层和管理策略的临床应用。

细菌特征及其在心血管疾病中的作用

新兴证据表明，特定的细菌特征——口腔和肠道微生物组的独特特征——与心血管疾病(CVD)的发展和进展密切相关。在口腔中，牙周炎中的微生物失调以病原体(如P. gingivalis、F. nucleatum和Aggregatibacter actinomycetemcomitans)的过度丰富为特征。这些病原体具有胆碱TMA-裂解酶活性，能够将膳食胆碱转化为三甲胺(TMA)(TMAO的前体)，并表现出侵入能力，使其能够进入并在血管组织中持续存在。一旦定位于动脉粥样硬化斑块中，这些细菌可导致内皮功能障碍并维持局部炎症级联。

同时，肠道微生物组研究表明，失调(通常以Firmicutes与Bacteroidetes比率被破坏为特征)与TMAO合成增加和脂质代谢受损相关。这种微生物失衡通过增加TMA产生细菌的丰度来增强膳食前体向TMA的转化，从而提高全身TMAO水平并促进促动脉粥样硬化过程。

口腔和肠道微生物群之间的相互作用进一步使这种关系复杂化。最近的发现表明，口腔微生物可以通过吞咽转移到肠道，影响肠道微生物群的组成和代谢功能。这种交叉定植可能通过向肠道环境引入更多TMA生成物种来放大TMA产生，从而导致全身促动脉粥样硬化状态。肠道中升高的口腔病原体与炎症增加和脂质稳态紊乱相关，这两者都是动脉粥样硬化中的关键特征。

分子和基于培养的研究也证实了动脉粥样硬化斑块中存在口腔细菌DNA，为它们在血管炎症和损伤中的作用提供了直接证据。这些发现强调了开发新型诊断和治疗策略的潜力。通过抗菌干预、益生菌补充或调节宿主免疫反应来靶向这些病原体可能代表降低CVD风险的有希望的方法。

结论

新兴证据突显了TMAO产生、微生物组组成(口腔和肠道)以及miRNA调控网络在心血管疾病发病机制中的复杂、多因素相互作用。胆碱、肉碱和甜菜碱等膳食营养素经历微生物代谢，导致TMAO形成，这与动脉粥样硬化、内皮功能障碍和全身炎症密切相关。

同时，口腔微生物组发挥着关键作用，特别是通过P. gingivalis和F. nucleatum等病原体，它们对局部和全身炎症反应都有贡献。此外，miR-21-5p、miR-30c-5p和miR-126等miRNAs调节参与炎症、脂质代谢和内皮功能的关键通路，提供了微生物代谢与心血管结局之间的联系。

靶向这些通路的治疗干预——无论是通过调节微生物组还是利用基于miRNA的策略——在个性化心血管疾病管理方面具有巨大潜力。未来将多组学和标准化方法整合在一起的研究对于进一步阐明这些相互作用并将其转化为有效的临床治疗至关重要。图2展示了TMAO在心血管疾病中的作用的示意图总结。

未来方向

有几个关键领域需要进一步研究，以充分理解微生物组、TMAO和心血管疾病之间的复杂关系。一个关键重点是多组学方法的整合。通过结合宏基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学，研究人员可以更好地了解膳食成分、微生物代谢物和miRNA调节如何相互作用。这种方法将有助于揭示驱动心血管疾病的分子机制并确定新的治疗靶点。

标准化方法对于推进研究也仍然至关重要。口腔和肠道微生物群取样以及miRNA定量的统一协议将提高研究间的数据一致性，并促进大规模纵向研究。这将帮助我们了解微生物群组成变化的长期变化如何影响心血管风险。

将动物模型研究结果转化为临床干预是另一个优先事项。虽然已从动物研究中获得重要的机制见解，但这些需要应用于人类环境中。旨在调节微生物组、靶向miRNAs或探索口腔微生物组移植的干预措施可以提供更精确的方法来通过影响微生物群及其代谢输出来调节心血管风险。

此外，基于细菌特征的疗法代表了一个有希望的方向。识别与口腔和肠道中TMAO产生升高相关的特定细菌特征可以实现开发直接靶向这些群落的治疗方法，通过限制TMAO等有害代谢物的产生来降低心血管风险。

最后，针对个体微生物群特征量身定制的个性化营养策略具有优化心血管健康的潜力。由于TMAO产生因人而异，根据个人独特的微生物组和miRNA特征定制的饮食干预可能会以更针对性和有效的方式改善心血管结局。

这些方向强调了继续进行跨学科研究以更好地了解心血管疾病的微生物机制的必要性。随着这些方法的发展，它们将为更精确、个性化的干预措施铺平道路，从而显著降低心血管疾病风险。

临床实施的转化途径

将关于TMAO、微生物组和miRNA调节的机制和观察见解转化为临床实践需要一种综合的、多维度的方法。这涉及将先进的分子诊断与定制的饮食干预、患者的纵向监测和有针对性的临床研究工作相结合。目标是基于个体的微生物和分子特征，创建用于心血管风险分层和管理的可行策略。

从诊断角度看，高通量测序和生物标志物定量的最新进展使得能够早期识别有微生物驱动心血管疾病风险的患者。基于粪便的肠道微生物群分析，如16S rRNA测序或宏基因组分析，可以检测TMA产生细菌分类群的存在。同样，经常被忽视的口腔微生物群可以通过靶向qPCR进行评估，以识别与全身炎症和内皮功能障碍相关的P. gingivalis和F. nucleatum等病原体。与此同时，通过LC-MS/MS测量的血浆TMAO水平作为微生物代谢的功能读数，而循环微小RNA如miR-21-5p和miR-126提供了宿主炎症和血管反应的额外见解。这些组合诊断方法可能特别适用于代谢综合征、口腔健康不良或有心血管疾病家族史的患者。

在干预方面，越来越多的证据表明饮食和营养策略可以调节微生物组-TMAO轴。富含植物性食物或模仿地中海饮食模式的饮食与降低的TMAO水平和改善的心血管结局相关。几种天然化合物在靶向TMAO产生方面也显示出前景。例如，小檗碱通过FXR/SHP信号下调肝脏FMO3并抑制微生物CutC活性，从而减少微生物TMA生成和肝脏氧化为TMAO，而特定益生菌菌株(如Bifidobacterium和其他丁酸盐产生菌)可以取代TMA产生分类群。肌酸通过与胆碱竞争微生物代谢，也可能减少TMA合成，尽管这种机制需要进一步的临床验证。这些干预措施可考虑用于具有血管功能障碍早期迹象或循环TMAO升高的个体，特别是作为生活方式改变和常规治疗的补充。

纵向监测为个性化随访和预防策略提供了机会。对于有已确定的心血管风险因素(如2型糖尿病、肥胖或牙周病)的患者，实施TMAO水平和微生物组组成的定期评估可能很合适，同时进行常规风险标志物评估。基于微生物组的风险分层也可应用于健康个体，用于早期检测失调和亚临床内皮功能障碍。经常在心血管预防中被忽视的牙周评估可能提供全身炎症负担的可访问标志物，而循环miRNAs的连续测量可能有助于跟踪血管损伤的进展或解决。

为了加强这些方法的临床相关性，需要有针对性的研究来验证微生物组-TMAO-miRNA相互作用的诊断和治疗价值。临床研究应侧重于确定TMAO水平、特定miRNA特征和血管结局(如斑块稳定性或内皮功能)之间的稳健相关性。评估微生物组调节营养品(包括益生菌和小檗碱)功效的随机对照试验对于定义最佳配方、剂量和患者选择标准至关重要。此外，新兴干预措施如口腔微生物组移植(OMT)值得探索，特别是其重新编程肠道微生物组组成和减少全身炎症的潜力。最后，整合多组学分析的大规模纵向研究将是关键，以揭示微生物组、表观遗传和代谢变化如何在心血管疾病的发病机制中汇聚。这些策略在表1中进行了综合，该表展示了整合诊断、干预、患者监测和未来研究的实用路线图。该框架支持心血管护理中精准医学的实施，弥合了机制见解与临床转化之间的差距。

总之，本综述概述了心血管预防的未来精准方法可能将肠道和口腔微生物组分析、LC-MS/MS TMAO定量和选定的循环miRNA面板整合到护理路径中，这可以触发个性化干预(饮食-益生菌/小檗碱-牙周管理)并进行纵向监测——这将通过检测标准化、定义可操作阈值和识别应答者的多中心RCT以及推动指南采用的EHR集成决策支持来实现。