头发皮质醇作为肾上腺皮质功能不全糖皮质激素替代充分性的标志物Frontiers | Hair cortisol as a marker of glucocorticoid replacement adequacy in adrenal insufficiency

摘要

背景： 在肾上腺皮质功能不全中实现生理性糖皮质激素替代仍具挑战，因为替代不足和过度都会导致发病率增加。头发皮质醇浓度反映了累积的皮质醇暴露，可能提供超越单次时间点评估的临床相关信息。

方法： 在这项横断面研究中，评估了64名接受氢化可的松治疗的肾上腺皮质功能不全成年患者和64名匹配的健康对照。测量了从近端3厘米头发节段提取的头发皮质醇浓度。分析了临床、人体测量、代谢和剂量参数。患者被分为治疗不足组（视觉模拟量表-疲劳或视觉模拟量表-疼痛评分≥7）或治疗过度组（高血压、高血糖或体重增加≥5%）。进行了相关性、受试者工作特征和多变量回归分析。

结果： 肾上腺皮质功能不全患者的头发皮质醇浓度高于对照组（4.3 vs. 1.75 ng/g，p < 0.01）。在患者中，原发性疾病的头发皮质醇浓度高于继发性疾病（6.5 vs. 3.8 ng/g；p = 0.037）；排除先天性肾上腺皮质增生症患者后，此差异仍显著（13.8 vs. 3.8 ng/g；p < 0.01）。头发皮质醇浓度与体重指数、腰围、血压和氢化可的松剂量呈正相关，与疲劳、疼痛和治疗时长呈负相关（所有p < 0.05）。在多变量分析中，肾上腺皮质功能不全亚型仍与头发皮质醇浓度独立相关。当从模型中排除亚型时，氢化可的松剂量成为独立预测因子。头发皮质醇浓度对严重疲劳（曲线下面积 0.906）和疼痛（曲线下面积 0.898）表现出极佳的区分能力，对收缩期高血压（曲线下面积 0.837）表现良好。治疗不足患者的头发皮质醇浓度显著低于治疗过度患者（2.1 vs. 14.1 ng/g，p < 0.001）。

结论： 头发皮质醇浓度反映了肾上腺皮质功能不全中的长期糖皮质激素暴露，并能区分与替代不足和过度治疗一致的临床模式。这些发现支持头发皮质醇浓度作为评估替代充分性的潜在辅助工具。需要前瞻性研究来确定其在剂量优化中的作用。

1 引言

肾上腺皮质功能不全的特征是由于原发性肾上腺衰竭或下丘脑-垂体-肾上腺轴破坏导致糖皮质激素产生不足。需要终身糖皮质激素替代治疗以防止肾上腺危象；然而，使用标准氢化可的松方案实现生理性皮质醇暴露仍然是一个主要的临床挑战。替代不足和过度都会导致显著的发病率，然而治疗决策常常依赖于主观症状和非特异性代谢标志物。传统的生化指标，如血清皮质醇、促肾上腺皮质激素或尿游离皮质醇，仅提供糖皮质激素可用性的瞬时快照，并由于昼夜节律变化、给药峰值和检测时机而无法反映累积的皮质醇暴露。

头发皮质醇浓度已成为一种有前景的生物标志物，可整合长期全身性皮质醇暴露。鉴于头皮头发每月大约生长1厘米，分析近端3厘米节段反映了过去三个月的累积皮质醇分泌。头发皮质醇浓度已在慢性压力研究中得到广泛验证，荟萃分析显示心理压力源与头发皮质醇升高之间存在稳健关联。在内源性皮质醇增多症中，多项研究报告库欣综合征患者头发皮质醇浓度显著升高，与疾病活动性密切相关，并在缓解后恢复正常。除了内源性皮质醇过量，头发皮质醇浓度也被用于评估外源性糖皮质激素暴露。全身性氢化可的松替代治疗与头发皮质醇浓度升高相关，反映了累积的皮质醇暴露，而局部皮质类固醇暴露（例如，外用制剂）可能通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴活性来降低头发皮质醇浓度。目前可用的头发皮质醇检测方法在分析上对皮质醇和可的松具有特异性，并且不能量化口服或局部给药的其他合成糖皮质激素。因此，必须结合特定糖皮质激素和检测方法的分析目标来解读头发皮质醇浓度。

尽管关于头发皮质醇浓度在内源性和外源性皮质醇增多症中的文献迅速增长，但其在肾上腺皮质功能不全中应用价值的证据仍然稀缺。现有的少数成人研究表明，头发皮质醇浓度不仅反映了处方氢化可的松剂量，还反映了影响糖皮质激素代谢和掺入头发的个体代谢和人体测量因素——如体重指数和年龄。儿科研究，特别是在先天性肾上腺皮质增生症中，进一步表明头发皮质醇浓度随着超生理剂量的糖皮质激素暴露而增加，表明头发皮质醇浓度即使在使用旨在达到生理剂量的方案时也能捕获累积的外源性糖皮质激素负荷。然而，尚无先前研究探讨长期皮质醇暴露（通过头发皮质醇浓度量化）是否与临床医生在评估替代不足或过度时常规依赖的代谢和症状指标相对应——如体重变化、疲劳、疼痛、血压异常或血糖调节紊乱。这代表了文献中的一个关键空白，尤其是考虑到肾上腺皮质功能不全中的治疗调整仍然主要依赖于主观症状和短期生化标志物，而这些标志物并不能准确反映累积的糖皮质激素暴露。头发皮质醇浓度是否能区分糖皮质激素不足或过量的临床表型——反映临床实践中使用的真实世界治疗不足和治疗过度类别——也仍然未知。

鉴于这些空白，本研究旨在（i）比较接受氢化可的松治疗的肾上腺皮质功能不全成人患者与健康对照的头发皮质醇浓度；（ii）评估肾上腺皮质功能不全组内头发皮质醇浓度与临床和代谢变量之间的关联；以及（iii）检查原发性和继发性肾上腺皮质功能不全之间头发皮质醇浓度的差异。此外，通过将长期皮质醇生物标志物与详细的临床表型分析相结合，本研究评估了头发皮质醇浓度是否可以作为肾上腺皮质功能不全成人患者累积糖皮质激素暴露和症状负担的客观指标。

2 方法

2.1 研究设计与参与者

这项观察性、横断面研究包括64名接受氢化可的松替代治疗的肾上腺皮质功能不全成人（≥18岁）和64名年龄和性别匹配的健康对照，于2024年11月至2025年11月期间在巴沙克谢希尔·卡姆与樱城市医院内分泌科门诊连续招募。所有参与者均签署了书面知情同意书，研究方案获得了机构伦理委员会的批准（批准号：2024-246；2024年11月27日）。

肾上腺皮质功能不全的诊断基于临床表现，并通过生化检测支持，包括早晨血清皮质醇和促肾上腺皮质激素测量，以及在必要时进行动态肾上腺功能评估。原发性肾上腺皮质功能不全定义为在促肾上腺皮质激素浓度升高的情况下，早晨血清皮质醇水平 <3 µg/dL。继发性肾上腺皮质功能不全定义为早晨血清皮质醇水平 <3 µg/dL，伴有不适当偏低或正常的促肾上腺皮质激素水平。在不确定的病例中，进行标准1-µg或250-µg促肾上腺皮质激素刺激试验；峰值血清皮质醇 <18 µg/dL被视为诊断标准。先天性肾上腺皮质增生症病例被归类为原发性肾上腺皮质功能不全组。所有原发性肾上腺皮质功能不全患者均接受稳定的氟氢可的松替代治疗，在头发取样前三个月内未调整剂量。

健康对照者无已知内分泌疾病，并接受了标准化的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能评估。早晨（08:00）血清皮质醇 >18 µg/dL的个体被认为具有正常的肾上腺储备。皮质醇 <3 µg/dL的参与者被排除，而中间值的参与者接受1 µg促肾上腺皮质激素刺激试验；需要在30或60分钟时峰值皮质醇 ≥18 µg/dL才能纳入。

两组排除标准包括：妊娠、活动性感染、慢性炎症性疾病、已知会影响头发皮质醇浓度的重大精神疾病（例如，重度抑郁症、双相情感障碍、创伤后应激障碍）、使用除处方氢化可的松替代治疗外的任何外源性糖皮质激素（包括口服、吸入、外用或注射制剂）、头发长度 <3 厘米、头皮疾病、近期化疗或不完整的临床数据。由于头发皮质醇反映大约三个月的累积暴露，在此期间经历过肾上腺危象或接受过应激剂量或肠外糖皮质激素的个体也被排除。记录有氢化可的松治疗不依从的患者被排除，以确保准确评估替代充分性。

2.2 临床和实验室评估

对于每位参与者，记录了人口统计学特征（年龄、性别）、人体测量指标（体重、身高、体重指数和腰围）以及疾病相关变量（肾上腺皮质功能不全的病因、病程和每日氢化可的松剂量）。过去三个月的平均每日氢化可的松剂量根据医疗记录确定，并通过患者报告的治疗稳定性进行核实。血压，包括收缩压和舒张压，在坐位休息至少五分钟后使用自动血压计测量。禁食过夜后获得空腹血糖和糖化血红蛋白。症状负担使用10厘米视觉模拟量表评估疲劳和疼痛，该量表在国际人群中具有已验证的有效性，并记录了近期体重增加（过去3个月体重增加≥5%）。使用标准化检查表记录过去三个月内可能影响皮质醇沉积的护发习惯——包括洗发频率、染发和化学处理，如烫发、角蛋白护理、化学直发/松弛剂和漂发。

2.3 头发样本采集和皮质醇测量

头发样本从头皮后顶点区域采集，该区域已知个体内变异最小。使用干净的手术剪刀分离并剪取约一铅笔粗的头发（约100根），尽可能靠近头皮，注意避免皮肤刺激或血液污染。头皮近端立即被识别并在采集时在铝箔上标记，以在储存期间保持节段的方向。每个样本用铝箔包裹，放入密封信封中，在室温下避光保存直至分析。对于皮质醇评估，仅分离并称重近端3厘米节段——对应于大约三个月的累积皮质醇暴露，假设每月生长速度为1厘米。

样本制备遵循基于Sauvé等人描述方法的修改方案。将至少40毫克的头发剪成约1厘米的小段，转移到玻璃瓶中。样本用异丙醇洗涤，并在52°C的甲醇中孵育16小时以提取皮质醇。将甲醇提取物转移到新管中，并使用真空离心蒸发至干燥，约需四小时。将干燥的残留物重新溶解在磷酸盐缓冲盐水中，至预定体积用于免疫测定分析。

头发皮质醇浓度使用电化学发光免疫测定法量化，该法改编自最初为血清和唾液皮质醇开发的验证方法。使用Elecsys Cortisol II试剂盒（罗氏诊断，德国曼海姆）在Cobas e801分析平台上进行测量。根据制造商说明，该检测的定量限为0.109 µg/dL，测量范围为0.054–63.4 µg/dL。皮质醇质量（ng）通过将测量浓度乘以复溶体积计算，结果表示为每克头发的皮质醇纳克数。

2.4 治疗不足和治疗过度的诊断标准

如果患者报告严重症状，定义为视觉模拟量表-疲劳或视觉模拟量表-疼痛评分 ≥7，则被归类为治疗不足。治疗过度定义为存在至少一项心脏代谢标准：收缩压 ≥140 mmHg，舒张压 ≥90 mmHg，糖化血红蛋白 ≥6.5%，空腹血糖 ≥126 mg/dL，或近期体重增加 ≥5%。这些定义基于既定的临床阈值，以确保对糖皮质激素替代状态的独立评估。

2.5 统计分析

使用IBM SPSS Statistics 25.0版进行统计分析。使用Shapiro-Wilk检验评估正态性。连续变量表示为均值 ± 标准差或中位数（四分位距），分类变量表示为数量（百分比）。

首先进行单变量分析，以检查头发皮质醇浓度与临床变量之间的关联。组间比较使用独立t检验或Mann-Whitney U检验进行连续变量，使用χ²或Fisher精确检验进行分类变量。头发皮质醇浓度与连续临床参数之间的相关性使用Spearman相关分析进行评估。

在单变量分析中显示临床相关性和/或显著关联的变量随后被纳入多变量线性回归模型，以确定头发皮质醇浓度的独立预测因子。这些变量包括年龄、性别、体重指数、腰围、肾上腺皮质功能不全亚型（原发性 vs. 继发性）、氢化可的松剂量参数、总治疗时长和头发相关变量。心脏代谢参数（例如，收缩压和舒张压）和症状评分（视觉模拟量表-疲劳和视觉模拟量表-疼痛）被排除在回归模型之外，因为它们被认为是糖皮质激素暴露的下游临床表现，而不是头发皮质醇浓度的独立决定因素。在分析前验证了模型假设。为了解决氢化可的松剂量变量之间潜在的共线性问题，构建了额外的回归模型，排除了3个月平均剂量或肾上腺皮质功能不全亚型。进行这些敏感性分析以评估剂量参数对头发皮质醇浓度的独立贡献。

为了提供一个生物学锚定的参考框架，使用从健康对照组得出的头发皮质醇浓度的2.5和97.5百分位数进行了额外的探索性分析。基于这些阈值，肾上腺皮质功能不全患者被重新分类为治疗不足（头发皮质醇浓度 < 2.5百分位数）、治疗充分（头发皮质醇浓度在2.5和97.5百分位数之间）或治疗过度（头发皮质醇浓度 > 97.5百分位数）。使用Kruskal-Wallis检验比较百分位数定义类别之间的氢化可的松剂量参数。此外，进行逻辑回归分析以评估了头发皮质醇浓度百分位数定义的治疗过度之间的关联。

使用受试者工作特征分析分别评估头发皮质醇浓度在区分临床定义的治疗不足与治疗过度方面的判别能力。使用约登指数确定最佳截断值。

3 结果

3.1 参与者特征

本研究共纳入128名参与者：64名肾上腺皮质功能不全患者和64名年龄和性别匹配的健康对照者。两组的人口统计学和人体测量特征具有可比性（表1）。与对照组相比，肾上腺皮质功能不全患者的疲劳和疼痛评分显著更高，近期体重增加和糖尿病的患病率也更高（表1）。肾上腺皮质功能不全组的糖化血红蛋白水平较高，而空腹血糖水平两组相似。收缩压无显著差异；然而，肾上腺皮质功能不全患者的舒张压略高（表1）。

表1 社会人口学和临床变量的比较。

3.2 肾上腺皮质功能不全亚型和健康对照者的头发皮质醇浓度

在64名肾上腺皮质功能不全患者中，31名患有原发性肾上腺皮质功能不全，33名患有继发性肾上腺皮质功能不全。在31名原发性肾上腺皮质功能不全患者中，24名（77%）患有艾迪生病，7名（23%）患有先天性肾上腺皮质增生症，而所有33名继发性肾上腺皮质功能不全患者均患有中枢性肾上腺皮质功能不全。肾上腺皮质功能不全患者的头发皮质醇浓度显著高于健康对照者（中位数 [IQR]：4.3 [1.8–13.6] vs. 1.75 [0.98–4.1] ng/g；p < 0.01）。患者头发皮质醇浓度的分布比对照组表现出更大的变异性。在肾上腺皮质功能不全组内，原发性肾上腺皮质功能不全患者的头发皮质醇浓度中位数高于继发性肾上腺皮质功能不全患者（6.5 [3.3–21.6] vs. 3.8 [1.3–9.3] ng/g；p = 0.037）（表2）。在排除先天性肾上腺皮质增生症患者的敏感性分析中，艾迪生病患者的头发皮质醇浓度仍显著高于继发性肾上腺皮质功能不全患者（中位数13.8 vs. 3.8 ng/g；p < 0.01）。

表2 按原发性/继发性肾上腺皮质功能不全和潜在病因比较头发皮质醇水平。

3.3 头发皮质醇与临床变量之间的相关性

在肾上腺皮质功能不全组内进行了相关性分析。观察到头发皮质醇浓度与疲劳（ρ = –0.744；p < 0.001）和疼痛评分（ρ = –0.639；p < 0.001）之间存在统计学上显著的负相关。头发皮质醇浓度与年龄（ρ = 0.323；p = 0.009）、体重指数（ρ = 0.546；p < 0.001）、腰围（ρ = 0.394；p = 0.001）、收缩压（ρ = 0.502；p < 0.001）、舒张压（ρ = 0.387；p = 0.002）、当前每日氢化可的松剂量（ρ = 0.257；p = 0.041）以及过去3个月的平均每日剂量（ρ = 0.284；p = 0.023）之间存在统计学上显著的正相关。观察到头发皮质醇浓度与氢化可的松治疗总时长之间存在统计学上显著的负相关（ρ = –0.343；p = 0.006）（图1）。根据性别、染发剂使用、化学处理、洗发频率、血糖标志物或糖尿病状态，未观察到头发皮质醇浓度的显著差异（所有p > 0.05）。

图1 肾上腺皮质功能不全患者头发皮质醇水平与临床变量之间的相关性分析。

3.4 多变量线性回归

在主要多变量线性回归模型中，肾上腺皮质功能不全亚型是头发皮质醇浓度的唯一独立预测因子。原发性肾上腺皮质功能不全患者的头发皮质醇浓度显著高于继发性肾上腺皮质功能不全患者（β = –12.4，p = 0.01）（图2）。年龄、性别、体重指数、腰围、氢化可的松剂量参数、总治疗时长和护发习惯均不是显著预测因子（所有p > 0.05）。最终模型解释了头发皮质醇浓度51%的变异（R² = 0.514，p < 0.001）。

图2 与头发皮质醇浓度相关的因素的多变量线性回归分析。

鉴于氢化可的松剂量变量与肾上腺皮质功能不全亚型之间潜在的相互关系，进行了额外的分析以评估模型的稳健性。在一个排除3个月平均氢化可的松剂量以减少共线性的修订模型中，当前每日氢化可的松剂量成为头发皮质醇浓度的独立预测因子（β = 0.70，p = 0.039）。此外，在一个从模型中排除肾上腺皮质功能不全亚型的敏感性分析中，氢化可的松剂量参数显示出与头发皮质醇浓度的显著独立关联（当前每日剂量：β = 0.97，p = 0.003；3个月平均剂量：β = 0.97，p = 0.004，当分别建模时）。

3.5 识别糖皮质激素治疗不足的受试者工作特征分析

进行受试者工作特征分析以评估头发皮质醇浓度是否能识别严重症状水平。对于严重疲劳，模型产生的曲线下面积为0.906（95% CI：0.84–0.96），最佳头发皮质醇浓度截断值为4.9 ng/g，相应的灵敏度为93.1%，特异度为80.0%，阳性预测值为79.4%，阴性预测值为93.3%。对于严重疼痛，曲线下面积为0.898（95% CI：0.80–0.97），最佳头发皮质醇浓度截断值为3.5 ng/g，实现了100%的灵敏度，72.2%的特异度，40.0%的阳性预测值和100%的阴性预测值。

3.6 识别糖皮质激素过量的受试者工作特征分析

进行受试者工作特征分析以评估头发皮质醇浓度区分与糖皮质激素过量相关的临床特征的能力。使用预先定义的心脏代谢阈值，头发皮质醇浓度对收缩压升高表现出最强的判别性能（曲线下面积 0.837，95% CI 0.74–0.93）。最佳截断值为7.9 ng/g，产生高灵敏度（100%）和中度特异度（67.9%）。对舒张期高血压（曲线下面积 0.626，95% CI 0.51–0.74）和高血糖标志物（糖化血红蛋白 ≥6.5% 或空腹血糖 ≥126 mg/dL；曲线下面积 0.608，95% CI 0.49–0.72）的判别能力较低。在各结局中，观察到相似的头发皮质醇浓度阈值，约为8 ng/g。

3.7 使用对照衍生的头发皮质醇浓度百分位数对肾上腺皮质功能不全患者进行探索性重新分类

使用对照衍生的头发皮质醇浓度百分位数（2.5百分位数：0.56 ng/g；97.5百分位数：15.08 ng/g），肾上腺皮质功能不全患者被重新分类为治疗不足（n=3，5%）、治疗充分（n=47，73%）或治疗过度（n=14，22%）。治疗过度组的氢化可的松剂量往往高于治疗充分组；然而，差异未达到统计学显著性（表3）。逻辑回归分析显示氢化可的松剂量与百分位数定义的治疗过度之间存在正相关但不显著的关联（每增加1 mg，比值比 1.08；95% CI 0.99–1.18；p=0.06）。这些基于百分位数的分类被认为是探索性的，并且与上述临床定义的治疗类别不同。

表3 基于百分位数的肾上腺皮质功能不全患者重新分类。

3.8 临床定义的治疗不足与治疗过度组的比较

在基于临床定义的治疗类别的分析中，治疗过度组的糖皮质激素剂量参数更高（表4）。治疗过度患者的头发皮质醇浓度显著高于治疗不足患者（中位数14.1 vs. 2.1 ng/g；p < 0.001）。

表4 治疗不足与治疗过度组之间糖皮质激素剂量参数和头发皮质醇浓度的比较。

4 讨论

在这项横断面研究中，我们证明接受氢化可的松替代治疗的肾上腺皮质功能不全成人患者表现出显著更高的长期皮质醇暴露，这反映在头发皮质醇浓度升高上。重要的是，这些发现特别适用于氢化可的松替代治疗，因为头发皮质醇检测方法量化的是掺入的皮质醇，而不是其他合成糖皮质激素。在患者组内，较高的头发皮质醇浓度值与代谢和心血管负担持续相关，包括体重指数、腰围和收缩压升高，而较低的头发皮质醇浓度值与更严重的疲劳和疼痛相关。这些发现支持头发皮质醇浓度作为糖皮质激素暴露标志物的作用。

肾上腺皮质功能不全患者的头发皮质醇浓度显著高于健康对照者（4.3 vs. 1.75 ng/g，p < 0.01），并且原发性肾上腺皮质功能不全患者的累积暴露量高于继发性肾上腺皮质功能不全患者（6.5 vs. 3.8 ng/g，p = 0.037），这与先前的观察结果一致。较高的头发皮质醇浓度与体重指数、腰围和收缩压升高相关，这些模式与已知的糖皮质激素过量的代谢和血管效应一致。相反，较低的头发皮质醇浓度与疲劳和疼痛相关，这与将糖皮质激素信号减弱与症状负担联系起来的证据一致。

除了与症状和代谢参数的关联外，头发皮质醇浓度与氢化可的松剂量之间的关系进一步支持了其作为糖皮质激素暴露标志物的作用。在单变量分析中，氢化可的松剂量与头发皮质醇浓度呈正相关，这与先前关于头发糖皮质激素随时间整合全身暴露的证据一致。在包含肾上腺皮质功能不全亚型的多变量模型中，剂量效应被减弱，可能由于与疾病病因的共线性；然而，当排除亚型时，剂量变得显著，表明治疗强度对累积暴露有重要贡献。原发性肾上腺皮质功能不全患者表现出比继发性肾上腺皮质功能不全患者更高的头发皮质醇浓度，这种差异可能部分反映了该组中使用更高的替代剂量。鉴于横断面设计，病因和给药策略的独立贡献无法完全区分；然而，在排除先天性肾上腺皮质增生症后的类似发现支持了这种关联的稳健性。也应谨慎解释与治疗时长和年龄的关联。总体而言，这些发现强化了头发皮质醇浓度作为接受氢化可的松替代治疗患者长期糖皮质激素暴露的整合标志物。

除了代谢和血流动力学关联外，头发皮质醇浓度对症状严重程度，特别是疲劳和疼痛，表现出强大的判别能力。受试者工作特征分析得出严重疲劳的曲线下面积为0.906，严重疼痛的曲线下面积为0.898，表明判别能力极佳。识别治疗不足的最佳阈值低于心脏代谢指标的阈值（3.5–4.9 ng/g vs. 约8 ng/g），并显示出高灵敏度和阴性预测值。这些发现表明，减少的长期皮质醇暴露与更大的症状负担密切相关。因此，头发皮质醇浓度可作为糖皮质激素替代不足的标志物。

在糖皮质激素过量的指标中，头发皮质醇浓度对收缩期高血压表现出最强的判别性能（曲线下面积 0.837），而对舒张期高血压和血糖参数的判别能力较弱（曲线下面积 ~0.60）。各结局的最佳头发皮质醇浓度截断值相似（约8 ng/g），提示存在一个阈值，超过该阈值后糖皮质激素暴露的心脏代谢效应变得更加明显。这些发现支持了头发皮质醇浓度在识别糖皮质激素相关收缩压升高方面的潜在效用，而代谢标志物的表现较为有限。

尽管受试者工作特征分析是分别针对治疗不足和治疗过度结局进行的，但最佳头发皮质醇浓度截断值聚集在一个有限的范围内（症状相关为3.5-4.9 ng/g，心脏代谢指标约为8 ng/g）。头发皮质醇浓度值在大约5至8 ng/g之间可能代表接受氢化可的松替代治疗的肾上腺皮质功能不全患者的潜在最佳暴露范围；然而，这一观察结果是探索性的，需要在更大规模队列中进行验证后方可应用于临床。

本研究的一个显著新颖之处在于证明了头发皮质醇浓度不仅与连续的临床变量相关，而且还能明确区分治疗不足和治疗过度表型——这是实际糖皮质激素管理中的两个核心概念。被归类为治疗不足（视觉模拟量表评分≥7）的患者表现出明显较低的头发皮质醇浓度值，而被归类为治疗过度（高血压、高血糖或体重增加≥5%）的患者则表现出显著更高的浓度。两组之间的差异幅度（中位数2.1 ng/g vs 14.1 ng/g；p < 0.001）以及分布的重叠最小，突显了头发皮质醇浓度作为糖皮质激素充分性生物标志物的判别能力。

使用对照衍生的头发皮质醇浓度阈值进行的探索性百分位数重新分类得出了大致一致的分布，约五分之一的患者超过了生物学参考上限。尽管在治疗过度组中氢化可的松剂量呈现出剂量依赖性的更高值趋势，但差异未达到统计学显著性。这些发现表明，生物学锚定的分类并未实质性改变从临床定义的治疗组得出的总体解释。当按病因分层百分位数类别时，未观察到暗示特定亚型内系统性治疗不足或治疗过度的显著不平衡。鉴于亚组规模，应谨慎解读这些发现。

本研究并非没有某些局限性。样本量适中，且横断面设计排除了因果推断的可能性。尽管体重指数未用作匹配变量，但它被纳入多变量分析，并未实质性改变结果。氢化可的松给药方案存在异质性，且剂量时间等药代动力学因素未被量化。此外，从受试者工作特征分析得出的阈值来自一个相对较小的队列，需要在更大的纵向研究中验证。尽管存在这些局限性，但跨代谢、症状和暴露相关分析的一致性关联支持头发皮质醇浓度作为糖皮质激素替代充分性的潜在整合生物标志物。

这些发现表明，头发皮质醇浓度可能提供超越单次时间点评估的长期皮质醇暴露的额外信息，并可能有助于理解肾上腺皮质功能不全中持续存在的症状异质性。通过将累积皮质醇暴露与代谢负担和症状负担联系起来——并证明对严重疲劳和疼痛的强大判别能力——本研究突显了将长期暴露测量与传统临床评估相结合的价值。鉴于常规生化监测在肾上腺皮质功能不全中并非标准做法，头发皮质醇浓度可能最适合被视为在治疗决策仍不确定的选定病例中的辅助工具。未来需要在更大规模队列中进行纵向研究，以验证这些发现并确定延长皮质醇暴露标志物在临床实践中的作用。

5 结论

总之，头发皮质醇浓度提供了对肾上腺皮质功能不全中长期糖皮质激素暴露的洞察，并区分了与替代不足和过度一致的临床模式。较低的头发皮质醇浓度值与更大的症状负担相关，而较高的值与心脏代谢负担相关。这些发现表明，头发皮质醇浓度可在特定情况下补充临床评估。需要进一步的纵向研究来阐明其在个体化糖皮质激素管理中的潜在作用。

声明

数据可用性声明

本研究中呈现的原始贡献已包含在文章/补充材料中。进一步查询可直接联系通讯作者。

伦理声明

涉及人类的研究已获得巴沙克谢希尔·卡姆与樱城市医院伦理委员会的批准。研究按照当地法规和机构要求进行。参与者提供了参与本研究的书面知情同意书。

作者贡献

MKY：方法论、数据整理、监督、调查研究、概念化、撰写-审阅与编辑、软件、资源、形式分析、撰写-初稿、验证、可视化、项目管理、资金获取。ST：方法论、撰写-审阅与编辑、数据整理、软件、概念化、调查研究、撰写-初稿。GKK：概念化、方法论、调查研究、软件、撰写-初稿、数据整理、撰写-审阅与编辑。AUO：撰写-初稿、数据整理、方法论、概念化、软件、调查研究、撰写-审阅与编辑。MN：软件、撰写-初稿、撰写-审阅与编辑、调查研究、数据整理、方法论、概念化。EH：资金获取、撰写-初稿、调查研究、可视化、形式分析、资源、软件、概念化、验证、项目管理、监督、数据整理、方法论、撰写-审阅与编辑。

资金

作者声明未因本工作及/或其出版获得任何经济支持。

致谢

作者感谢参与患者的贡献。

利益冲突

作者声明，本工作是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

生成式人工智能声明

作者声明，在创建本稿件时未使用生成式人工智能。

本文中附图中提供的任何替代文本均由Frontiers在人工智能的支持下生成，并已尽合理努力确保其准确性，包括在可能的情况下由作者进行审阅。如果您发现任何问题，请与我们联系。

出版商说明

本文中表达的所有主张仅代表作者本人，不一定代表其所属组织、出版商、编辑和审稿人的观点。本文中可能被评估的任何产品或其制造商可能提出的任何主张，均未得到出版商的保证或认可。

参考文献

（此处省略详细的参考文献列表，因内容过多，但均已包含在原文中）

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