阿尔茨海默病

乔纳森·韦斯医学博士、马修·E·彼得斯医学博士、康斯坦丁·G·莱克特索斯医学博士

定义

阿尔茨海默病(AD)所致痴呆是一种神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因
痴呆是一种综合征，其特征是整体认知功能下降，显著影响日常功能，且无谵妄表现。
据估计，阿尔茨海默病占全球痴呆病例的50-70%[1]
阿尔茨海默病引起的认知障碍在《精神疾病诊断与统计手册》第五版修订版(DSM-5 TR)中归类为重大和轻度神经认知障碍(NCDs)部分[2]。
假设的病理生理学（淀粉样蛋白假说）：
淀粉样前体蛋白(APP)是一种跨膜蛋白，可能有助于神经元生长和成熟（其完整功能尚未完全阐明）[3]
当α-分泌酶和γ-分泌酶切割APP时，该蛋白会被降解和回收。然而，当β-分泌酶和γ-分泌酶切割APP时，该蛋白不能完全降解，反而导致淀粉样蛋白的聚集[4]
这会导致神经元间形成以淀粉样蛋白为主的神经炎性斑块，影响神经元功能[4]
此外，可能由于神经炎性斑块，神经元内形成以tau蛋白为主的神经原纤维缠结，造成进一步损伤[4]
随后出现神经元死亡和皮层萎缩，最初发生在海马和内嗅区域，随后扩散至颞叶和额叶皮层。小脑通常不受影响[5]

流行病学

在一般人群中，痴呆日益被视为严重的公共卫生问题[6]
截至2021年，全球约有5700万人患有痴呆[6]，其中约2800万至4000万人患有阿尔茨海默病[1]
患病率预计每20年翻一番，到2050年全球病例预计将达到约1.15亿
仅在美国，预计用于阿尔茨海默病和其他痴呆症患者的医疗保健、长期护理和临终关怀的总支出将从2012年的2000亿美元增加到2050年的1.1万亿美元[7]
2019年，痴呆症的全球经济负担为1.3万亿美元，主要来自亲人提供的非正式护理[6]
女性受影响程度高于男性，不仅在疾病严重程度上，而且在痴呆患者70%的护理时间由女性提供[6]
黑人和西班牙裔人群患病率较高，被认为与健康相关资源获取的差异以及遗传因素有关[8]
虽然转化率各不相同，但在社区样本中，从轻度认知障碍(MCI)向痴呆的转化率平均每年为12%-15%[9]
年龄是阿尔茨海默病和其他形式痴呆发病的主要风险因素
其他风险因素包括：创伤性脑损伤、大脑储备能力降低、抑郁症、教育或职业成就有限、脑血管疾病、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心房颤动、吸烟、肥胖和糖尿病
存在家族性阿尔茨海默病，通常发病较早（65岁之前）[1]：
遗传方式为常染色体显性遗传，涉及与21号染色体上APP相关的基因突变，以及分别位于14号和1号染色体上的早老素1和2基因
唐氏综合征(21三体)患者患阿尔茨海默病的风险增加且发病较早，可能与额外的21号染色体导致APP浓度升高有关，这些APP可能被不当切割和聚集[10]
许多其他基因被认为参与阿尔茨海默病的发展：
载脂蛋白E(APOE)基因ε4等位基因是阿尔茨海默病的已知风险因素，也是生命早期认知能力下降的风险因素
许多其他基因已被提出作为其他形式痴呆的风险因素，具有家族性和多基因遗传形式

诊断

临床表现

阿尔茨海默病通常从轻度认知障碍逐渐进展至重度痴呆，最终导致死亡，有时会有短暂的平台期[11]
从痴呆发病开始的平均生存期在人群水平为4-5年，而在记忆诊所就诊的患者则为10-12年
发病通常在八、九十年代
早发性形式最早可在五、六十年代出现
快速进展或间歇性进展的阿尔茨海默病形式较少见，但确实存在
典型病程早期会出现记忆丧失（Amnesia），随后发展为Agnosia（失认）、Apraxia（失用）和Aphasia（失语）
这些有时被记住为阿尔茨海默病的四个A
按此病程发展，功能障碍的严重程度逐渐增加，经常进展到严重的行动困难和大小便失禁
神经精神症状(NPS)（行为障碍）影响多达98%的阿尔茨海默病患者在其疾病过程中
神经精神症状的存在与痴呆进展更快、患者残疾增加有关，对护理人员来说可能非常令人沮丧
神经精神症状被认为是阿尔茨海默病的核心特征，由与认知能力下降相同的神经退行性过程引起
例子包括：妄想、幻觉、激动/攻击行为、抑郁/情绪低落、焦虑、欣快/情绪高涨、淡漠/冷漠、行为失抑制、易怒/情绪不稳、运动障碍、夜间行为和食欲/进食紊乱
阿尔茨海默病患者神经精神症状的百分比[12]：
抑郁现象（20-25%）
妄想（25%）
幻觉（10-15%）
行为失抑制（6-9%）
异常运动行为（15-25%）
淡漠（27-40%）
激动/攻击行为（20-25%）
存在一个前症状阶段，生物标志物开始能够检测到（见下文检查和程序部分）[8]

检查和程序

传统上，临床访谈以及来自患者及其家人/朋友/护理人员的病史对建立诊断至关重要，但脑成像和生物标志物变得越来越重要
评估应包括身体和神经系统检查，以及一些认知的客观测量、行为清单和症状进展：
在大多数情况下，简短的床边认知测量是足够的
例如，简易精神状态检查(MMSE)[13]或蒙特利尔认知评估(MoCA)[14]
如果损害更为微妙或诊断不明确，可能需要转诊进行神经心理学测试
症状发作和随时间进展的性质有助于诊断，阿尔茨海默病通常以逐渐发作和多年缓慢进展为特征[1]
基于生物学的诊断研究正变得越来越具体和有用：
成像：
多年来，计算机断层扫描(CT)和后来的磁共振成像(MRI)一直用于识别阿尔茨海默病中发生的大结构变化，主要是脑回萎缩（尤其是海马体）、脑沟增宽和脑室扩大[15]
正电子发射断层扫描(PET)
淀粉样蛋白PET甚至在早期阶段就能识别神经炎性斑块，但预后效用有限（所识别的斑块数量与症状严重程度或病程相关性不强。目前广泛可用，目前医疗保险已将其覆盖用于抗体治疗评估[8]
Tau PET目前较少可用，主要限于研究，然而tau蛋白的识别似乎与临床上有意义的症状更相关[8]
脑脊液(CSF)研究
通过识别以下生物标志物进行诊断：Αβ42（低浓度表明更多斑块已沉积）、总tau蛋白(t-tau)、磷酸化tau蛋白(p-tau)和MTBR-tau243[8]
淀粉样蛋白PET正逐渐取代CSF分析作为临床工作的一部分
血液检测
过去5-8年取得了重大进展，目前一些已获得FDA批准，但尚未常规使用，最有用的血清生物标志物的开发仍在进行中[8]
磷酸化tau蛋白217(Ptau217)目前（截至2025年夏季）最有前景，与PET和尸检结果相关性良好[8]
何时实施上述生物标志物的确定是当前活跃研究的领域[8]
其他研究通常是认知和精神科评估的一部分，主要是排除其他可治疗的症状原因[1]：
建议进行甲状腺研究、肝功能测试、代谢组、全血细胞计数、维生素B12和叶酸水平检测。
还考虑进行重金属筛查、梅毒血清学、毒理学、心电图、脑电图和胸部X光等额外测试
基因检测用于研究，但很少用于临床实践。

鉴别诊断

轻度认知障碍
路易体(Lewy body)疾病所致痴呆（例如，帕金森病或帕金森"综合征"）
额颞叶(frontotemporal)变性所致痴呆
脑血管(cerebrovascular)疾病所致痴呆
其他神经认知障碍
重度抑郁症(Major depressive disorder)（尤其是晚年抑郁症）
谵妄(Delirium)
甲状腺疾病

治疗

一般原则

一般原则包括治疗认知和神经精神症状，减少药物负担（许多药物会损害认知），管理医学合并症，预防谵妄，确保安全环境，为患者寻找有意义的社会参与，以及支持护理人员。

药物治疗

单克隆抗体疗法(mABs)
2021年，首个单克隆抗体（Aducanumab [Aduhelm]）获得FDA批准[16]。阿杜卡奴单抗随后已停产，目前利卡单抗(Lecanemab，商品名Leqembi)和多那单抗(Donanemab，商品名Kisunla)正在有限范围内使用[8]
通过静脉输注每2-4周给药一次，持续18个月[8]
利卡单抗和多那单抗都能有效清除淀粉样蛋白斑块，但仅能轻度至中度减缓疾病进展速度（预计认知能力下降速度减少约25%）[8]
尽管斑块清除效果显著，但临床效果有限，可能是因为斑块出现后损伤已经发生，这表明早期治疗将改善结果。然而，早期治疗受到潜在严重不良反应的限制，如下所述[8]
轻度不良反应包括输注反应、头痛、恶心、关节痛、疲劳[17]
严重不良反应包括淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)，表现为脑肿胀或出血。这些的影响范围从临床无显著影响到导致意识混乱和行走困难，甚至引起癫痫和严重出血，甚至导致死亡8
由于ARIA风险，患者在治疗第一年需接受4-5次MRI监测[8]
截至2025年，这些疗法尚未广泛应用，正在进行平衡风险与效益并确定最佳启动和监测时机的工作。目前，患者和家属会进行广泛的知情决策讨论。该疗法仅在少数专业诊所提供，因此选择该疗法的人通常是那些在疾病早期就寻求此类治疗的人，此时他们能够参与复杂的风险/效益讨论。随着生物标志物的效用也扩大，这些治疗方法的使用预计将在不久的将来发生实质性变化。
胆碱酯酶抑制剂于1993年推出[18]，一直是阿尔茨海默病的一线药物治疗，尽管治疗效果往往有限，且取决于长期使用[19]
这些药物通过抑制大脑中乙酰胆碱酯酶（主要是）来阻止乙酰胆碱的分解[19]
乙酰胆碱是一种对记忆重要的神经递质
例子包括：多奈哌齐(Donepezil，商品名Aricept®)、加兰他敏(Galantamine，商品名Razadyne®)和利斯的明(Rivastigmine，商品名Exelon®)[19]
所有药物均获FDA批准用于轻度至中度阿尔茨海默病
多奈哌齐还获得FDA批准用于重度阿尔茨海默病
利斯的明还获得FDA批准用于帕金森病(Parkinson disease)痴呆
有限的数据指导临床医生选择其中一种，但可考虑在特别容易受胃肠道不良反应影响的患者中使用利斯的明贴片[8]
专家意见认为，这些效果导致症状进展延迟6-12个月，并且一些患者存在一些不可预测和特异性的积极反应[8]
2006年的一项Cochrane综述[20]显示，这些药物用于轻度至中度阿尔茨海默病时，认知功能有明显改善
使用这些药物时，日常生活活动和行为也有改善，尽管治疗效果较小
最常见的报告不良反应是恶心、呕吐和腹泻[19]
一种不太常见但可能更严重的不良反应是心动过缓
通过缓慢滴定可以最小化不良反应
胆碱酯酶抑制剂增加了因心动过缓、晕厥、起搏器植入和髋部骨折而住院的风险21
因此，对于已有心动过缓、心血管疾病或同时服用其他可能降低心率药物的患者，开处方时需谨慎
美金刚(Memantine，商品名Namenda®)，一种低亲和力的谷氨酸NMDA受体拮抗剂，可能预防痴呆中的兴奋性神经毒性
美金刚获FDA批准用于中度至重度阿尔茨海默病。治疗效果充其量是有限的
2006年的一项Cochrane综述[23]显示，美金刚对中度至重度阿尔茨海默病的认知和行为有轻微益处，得到临床变化印象的支持
对于轻度至中度阿尔茨海默病，认知方面有微小益处，对行为无影响，临床检测到改善较少
服用美金刚的患者不太可能出现激动
美金刚通常耐受性良好
专家意见认为，美金刚的益处通常在临床上不明显[8]
胆碱酯酶抑制剂和美金刚经常联合使用。然而，支持这种组合的临床试验证据有限
2012年的一项系统综述表明，联合治疗对认知有轻微益处，但对功能无益[24]
一项为期一年的临床试验报告显示，对于中度至重度阿尔茨海默病患者，多奈哌齐加美金刚与单独使用多奈哌齐相比无显著益处[25]
由于攻击行为、激动、抑郁和精神病发生在大多数痴呆患者中，抗精神病药物的疗效和安全性很重要
所有抗精神病药物都带有FDA黑框警告："痴呆相关精神病老年患者死亡率增加。"
第一代抗精神病药的风险大于第二代抗精神病药[26]
由于相关风险和与抗抑郁药西酞普兰的疗效相当（见下文），除非有令人信服的理由，否则不建议将抗精神病药作为一线治疗
抗抑郁药也已用于治疗痴呆中的激动和精神病。
2011年的一项Cochrane综述[27]显示，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)与安慰剂相比可减少激动症状，且耐受性良好。然而，该综述指出需要进一步研究
2014年的一项研究证实了30mg西酞普兰对治疗激动的有效性，但也揭示了该剂量导致QT间期延长的风险[28]
西酞普兰每日剂量20-30mg应被视为阿尔茨海默病激动的一线治疗选择
随后，2019年的一项荟萃分析表明，与安慰剂相比，氟西汀治疗8-12周可改善MMSE评分，但其他抗抑郁药则无此效果[29]
其他健康领域的管理，包括脑血管疾病及其风险因素，是阿尔茨海默病患者护理的一部分：
运动：
有氧运动与降低痴呆风险和增加海马体积相关，尽管数据尚不清楚运动对阿尔茨海默病进展的影响[8]
认知康复：
教育是阿尔茨海默病发展的保护因素，持续的认知刺激被认为可以最小化疾病进展，尽管缺乏试验，且没有特定的认知训练被认定为最有效[8]
有许多公司提供"大脑训练"项目
如存在，治疗合并的抑郁症很重要[8]
听力和平衡
为患者提供助听器和前庭康复被认为在阿尔茨海默病管理中很有价值[8]
对于确诊有显著脑血管疾病和阿尔茨海默病的患者，可以考虑低剂量阿司匹林治疗，或适当情况下其他形式的抗凝治疗，然而2020年的一项随机对照试验表明阿司匹林不能降低痴呆和可能的阿尔茨海默病风险[30]
HMG-CoA还原酶抑制剂（"他汀类"）被观察到降低痴呆发病率，但已知对治疗阿尔茨海默病或其他痴呆无效[31]
管理血压（收缩压130-150范围）、血糖或其他活动性合并症可能延缓阿尔茨海默病进展32
非甾体抗炎药(NSAIDs)在疾病发作前理论上有益，但不影响阿尔茨海默病进展，一旦疾病过程开始可能有害[34]
雌激素疗法可能对女性有保护作用[35]

心理治疗

鉴于阿尔茨海默病疾病修饰治疗的局限性，最有效的治疗方法是环境或行为方法
阿尔茨海默病的神经精神症状也是如此
为痴呆患者的家人和其他非正式护理人员提供适当支持很重要
需要解决的领域包括：教育护理人员、教授解决问题的技能、获取资源、长期规划、情感支持和临时替代护理

何时转诊

如果医疗提供者担心患者新发认知障碍，或患者家人担心认知能力从基线发生变化，提供者应考虑转诊至老年精神病学家或神经科医生
鉴于阿尔茨海默病神经精神症状药物管理的复杂性和风险，护理原则要求认真考虑让在阿尔茨海默病神经精神症状药物治疗方面具有专业知识的专家参与（例如老年精神病学家）

对于患者/护理人员的阿尔茨海默病指南，我们推荐南希·梅斯和彼得·拉宾斯所著的《36小时的一天》[36]
对于临床医生更全面的治疗综述，我们推荐拉宾斯、莱克特索斯和斯蒂尔所著的《实用痴呆护理》[37]

患者教育

患者教育作者：

迈克尔·布雷医学博士- 阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因。这是一种"神经退行性疾病"，其中进行性的脑细胞死亡和功能障碍导致我们思考能力和处理日常事务能力的变化。这种疾病通常进展缓慢，影响记忆、思维和行为。

早期症状包括形成新记忆的能力受损。因此，阿尔茨海默病患者可能会注意到他们忘记把东西放在哪里，可能会多次询问同一个问题，或者可能会忘记最近发生的其他事情。
后来，甚至长期记忆也可能变得难以回忆。随着时间推移，一个人可能越来越难以自理，可能需要额外的支持来完成诸如喂养自己、洗澡和穿衣等事情。
神经精神症状如人格变化、抑郁、淡漠，甚至幻觉或妄想很常见。这些症状可能通过精神科医生、神经精神科医生或行为神经科医生的帮助，通过药物或治疗得到改善。
阿尔茨海默病在老年人中更常见，一个人年龄越大，患这种疾病的风险就越高。
虽然随着年龄增长出现一些思维变化是正常的，但阿尔茨海默病不是正常老化的部分。
目前尚无阿尔茨海默病的治愈方法，但一些药物可能有助于减缓其进展，尽管目前这些药物并非没有风险。这是一个快速发展的领域，希望未来会有更多能够减缓疾病进展的药物可用。您应该与医生讨论哪些可能的治疗方法可能适合您或您所爱的人。
照顾痴呆患者可能很困难，护理人员的自我护理对患者和护理人员都很重要。我们推荐《36小时的一天》一书，以获取更多关于照顾患病者的建议和信息。
有关更多信息和资源，请参阅阿尔茨海默协会网站或约翰霍普金斯大学的此扩展信息页面。

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