摘要
包括功能性、炎症性和肿瘤性在内的慢性胃肠道(GI)疾病在全球范围内不断增加，部分原因是现代生活方式所致。昼夜节律由下丘脑中的中央时钟调控，并与胃肠道器官中的外周时钟同步，根据环境周期协调胃肠道功能。这一时钟受到光照、睡眠和进食时间等线索的影响。昼夜节律机制使宿主能够应对环境条件，相应地调整细胞和器官功能。现代行为——如夜间光照暴露、跨时区旅行、轮班工作、不当时进食和社会时差——会破坏昼夜节律，影响消化、吸收、运动性、肠道屏障功能、免疫功能和微生物组等胃肠道过程，不仅促进胃肠道病理，还导致全身性炎症和代谢紊乱。本综述总结了昼夜节律在正常胃肠道功能中的作用，考察了昼夜节律紊乱对胃肠道的影响，并讨论了基于昼夜节律的治疗干预措施。这些干预旨在将昼夜节律与外部线索重新对齐，或根据生物节律优化用药时间。了解昼夜节律在胃肠道疾病中的作用可提供预防和治疗机会，减轻胃肠道疾病负担。
关键词
- 昼夜节律
- 生物钟
- 时间疗法
- 肠道
- 胃肠道疾病
本文中使用的缩写
- CRC（结直肠癌）
- DGBI（肠-脑互动障碍）
- DSS（葡聚糖硫酸钠）
- GERD（胃食管反流病）
- GI（胃肠道）
- GLP1（胰高血糖素样蛋白1）
- IBD（炎症性肠病）
- IBS（肠易激综合征）
- KO（敲除）
- MTP（微粒体甘油三酯转移蛋白）
- PDA（胰腺导管腺癌）
- PYY（肽YY）
- QOL（生活质量）
- SCFA（短链脂肪酸）
- TRF（限时进食）
21世纪人类面临慢性代谢性、炎症性和肿瘤性疾病的大流行，这些疾病是全球所有原因死亡的主要原因。慢性疾病的发病率持续上升。尽管有令人信服的证据表明，由于日益城市化导致的生活方式变化——如更多久坐行为和不健康饮食——是促成因素，但积累的证据指向我们24/7社会中越来越常见但不太被重视的方面，这些方面影响昼夜节律。昼夜节律（源自拉丁语"circa"意为"约"和"dies"意为"天"），由昼夜"时钟"调控，协调宿主的生物和生理功能及行为以响应日常环境变化。轮班工作、光污染、社会时差和"错误时间"进食都会破坏宿主与环境之间的昼夜交流。在本视角中，我们考察昼夜节律机制如何影响胃肠道(GI)生理并促成胃肠道疾病的病理生理。通过探索这些联系，我们确定了昼夜节律生物学影响疾病进展并提供潜在干预途径的机会。
生物钟
昼夜节律振荡器是一种进化保守的负反馈环，由转录-翻译自调控机制调控，荣获2017年诺贝尔生理学或医学奖。简言之，正向环成员CLOCK和BMAL1形成异二聚体，结合DNA中的E-box，启动各种基因的转录，包括负向环的Periods和Cryptochromes。PER和CRY通过释放BMAL1-CLOCK来停止这种转录。它们的降解重新启动周期，维持24小时昼夜节律（图1）。时钟通过涉及RORα和Rev-erbα的第二个自调控反馈环进一步微调，它们分别激活和抑制BMAL1。此过程中涉及的其他分子时钟蛋白（如NPAS2、DECs）在其他地方有综述。
各种细胞功能，如代谢、DNA修复和复制，都受此分子钟控制，该分子钟受环境中的zeitgebers（德语"时间给予者"）调节。除了结合基因启动子外，时钟还通过其他转录操作（如表观遗传改变和核受体）以及转录后机制（如剪接和RNA结合蛋白）和翻译后过程调控细胞过程。
时钟的广泛存在确保不同组织将其活动与周围zeitgebers同步，维持整体生理和谐。
中央时钟
主时钟或中枢起搏器位于视交叉上方下丘脑的视交叉上核，主要通过视网膜神经节细胞接收的光信号的视交叉上核束由光/暗周期调节。睡眠和体育锻炼等其他因素也可以调节中央时钟。夜间运动导致昼夜相位移动，表明运动时间在昼夜对齐中起作用。早晨锻炼促进褪黑激素分泌的提前，有助于维持身体的稳态时钟。昼夜节律时钟的默认设置在个体间存在差异，对早晨或晚上的偏好分别称为晨型人和夜猫子，对应早型和晚型昼夜类型。
不同物种在昼夜节律时钟的默认设置方面存在差异。在人类中，活动阶段发生在光周期期间，休息阶段在黑暗期间，而啮齿动物在黑暗周期中活动，在光周期中休息。为避免混淆，我们在讨论人类和夜行性啮齿动物研究时将使用"休息"和"活动"阶段。
外周昼夜节律时钟
时钟也存在于身体各器官中。中央时钟同步这些外周时钟，而每个外周时钟可以调控局部生理过程。胃肠道时钟使肠道功能与环境同步，使宿主能够将消化生物和生理过程适应周围条件。
胃肠道时钟对主时钟和光信号的响应优化了生理食物暴露时间的胃肠道功能。例如，人类白天的昏暗光线（与明亮光线相比）会降低晚活动期的碳水化合物消化和吸收。在外周组织中，特别是在消化系统中，食物是重要的zeitgeber。积累的证据，包括我们的研究，表明啮齿动物进食时间的变化会影响肠道中的时钟基因节律，独立于中央时钟。时钟基因的峰值表达响应食物可用性，即使在自然休息期给予。
早期Hoogerwerf等人的研究表明上皮细胞中存在时钟蛋白，最显著的是结肠隐窝基部和肌间神经丛中，特别是在胃中。它与神经元标记物β-微管蛋白的共定位暗示时钟参与协调胃运动。此后，众多研究表明其他胃肠道系统细胞类型，包括免疫细胞和激素产生细胞，也表达时钟基因。正如我们稍后将讨论的，这些时钟基因有助于调控胃肠道内不同细胞类型的节律，协调运动性、细胞增殖、黏膜免疫和炎症等功能。例如，在活动阶段当胃肠道暴露于食物时，上皮内在更新通路下调，而代谢和吸收通路上调以增加营养吸收。
中央-外周时钟互动
中央时钟通过神经（自主神经系统）、内分泌（糖皮质激素、褪黑激素）和生理（温度）途径与外周时钟通信（图1）。尽管控制中央时钟的胃肠道系统信号尚未得到广泛研究，但Schibler等人的原始研究表明，在休息期喂养啮齿动物会影响几个外周组织中的Per2节律，独立于中央时钟。此后，关于饮食成分对其可能也对中央时钟产生影响的重要性的文献开始出现。热量限制已被证明可以改变中央时钟中的Per1振荡。当通过每4小时喂食小鼠消除喂食时间效应时，低热量条件（而非等热量条件）影响视交叉上核时钟基因节律，表明可能向中央时钟发出信号的代谢线索的重要性。食物对宿主昼夜节律的独立影响，与光照或睡眠无关，在人类中通过夜间循环肠内喂养得到支持。在睡眠时间将胃肠道暴露于食物会改变皮质醇分泌和体温峰值，独立于睡眠周期。尽管需要更多研究，但这种影响似乎可能超出暴露时间，涉及饮食内容（如下文所述）。中央和外周昼夜节律时钟之间的相互作用已由他人进行了全面综述。
通常，中央和外周时钟是同步的，外周的时钟相位比中央相位延迟几个小时。在胃肠道系统中，如果胃肠道时钟的zeitgeber（即食物）时间与中央环境（光/暗）和行为（睡眠/觉醒）信号不匹配，可能导致中央-外周昼夜节律失调。这种错位可能由于轮班工作安排或通过在休息期接近或期间进食而更微妙地发生，并可能因宿主因素而异，如个体的昼夜类型或饮食内容，包括高脂饮食或酒精摄入。这种失调会影响分子元素，这些元素在消化道的各种生物功能中定时并参与其中，我们将在下一节讨论。
节律与消化道
肠上皮中三分之一的基因显示日常振荡，参与代谢和细胞分裂等重要过程。在本节中，我们将讨论昼夜节律和日节律在胃肠道功能、运动性和组成部分中的作用。肝脏中生物钟的作用已在先前综述中讨论，此处不再赘述。
胃肠道功能
时间在肠道功能中的作用在半个多世纪前首次被发现，当时观察到峰值肠道吸收发生在通常的食物摄入时间。此后，我们了解到关键营养转运蛋白的表达受昼夜节律调控，峰值表达发生在食物摄入时间。时钟基因在整个胃肠道中表达，特别是在肠上皮中，这是屏障功能、吸收和激素分泌的主要部位（图2）。
消化和吸收
消化道将蛋白质、碳水化合物和脂肪分解成较小分子，可由肠道 lining 的转运蛋白吸收，蛋白质消化酶由胃酸激活，促进某些营养素（如维生素B12、铁和钙）的吸收。自1970年以来，人类胃酸分泌的时间变化已被确立。胃酸产生在白天增加，在傍晚和凌晨达到峰值，最低pH值出现在夜间中间。消化过程对食物摄入时间的响应增强了代谢效率。例如，分解糖类的肠道麦芽糖酶和蔗糖酶活性在啮齿动物中随食物摄入而增加。胰腺酶，特别是淀粉酶和脂肪酶，也显示一天中的变化，这种模式在Clock缺陷（Bmal1−/−）小鼠中丢失。这些振荡模式也在肠转运蛋白中看到。NHE3是一种支持蛋白质吸收的肠上皮钠-氢交换转运蛋白，发现具有节律性表达，受分子钟的E-box转录控制。Cry1/2敲除(KO)小鼠在肾小管中表现出NHE3表达降低，尽管缺乏肠道数据。PEPT1（一种质子依赖性肽共转运蛋白）的表达在活动阶段最高。长时间禁食消除了这种模式，尽管休息期限制进食通过PPARα对其基因的转录调控增加了肠上皮中的PEPT1表达，PPARα是一种核受体。
糖转运蛋白也显示节律模式。有助于葡萄糖和半乳糖吸收的钠依赖性葡萄糖转运蛋白1，以及已知为GLUT的葡萄糖转运蛋白，响应食物，在预期食物摄入前达到峰值，并受时钟调控。脂质吸收在活动时间与食物摄入一起达到峰值。微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)参与乳糜微粒功能，其表达通过MTP抑制剂小异二聚体伙伴的增加表达受Clock负调控。进一步研究表明，许多参与脂质吸收的蛋白质（如ABCA1）表现出日节律变化。时钟缺陷，无论是通过敲除Clock还是昼夜节律紊乱模型（如光/暗转换），导致脂蛋白产生增加，通过未受抑制的MTP持续脂质吸收等其他机制，易导致动脉粥样硬化。
结肠中水和钠的再吸收在活动阶段达到峰值，这与电解质转运蛋白（如阿米洛利敏感上皮钠通道和NHE3）的峰值表达一致。
屏障功能
高细胞更新率是胃肠道再生的关键过程，受昼夜节律调控。维持肠 lining 确保肠道环境与宿主之间的有效屏障。屏障完整性通过紧密连接蛋白得到加强，如果被破坏，肠道会变得更通透。我们和其他人观察到，常见的紧密连接蛋白（如claudin和occludin）受时钟控制。有趣的是，肠道屏障功能存在日节律变化。活动期小肠通透性和组织免疫耐受性增加与高暴露于食物来源抗原相关。这种对食物可用性的适应性过程促进了吸收功能和免疫耐受之间的平衡。
通过环境和遗传扰动在小鼠中昼夜节律紊乱会损害肠道屏障完整性。由昼夜节律稳态紊乱引起的肠道通透性受损可使个体易患酒精引起的肠道损伤、癌变以及炎症性肠病(IBD)模型中的肠道炎症。
胃肠道运动性
据报道，胃肠道运动功能在整个胃肠道中存在节律性变化。胃的机械敏感性（对食物的机械响应和胃排空调节很重要）在活动期开始时敏感性更高，胃收缩在活动期更频繁。在健康人类中，小肠活动在休息期更安静，在活动期增加，与活动期循环重复运动事件（迁移性运动复合体）数量和强度增加一致。
在结肠中，肌间神经丛神经元显示内在节律性，通过持续黑暗或禁食，这是昼夜节律的基本特征。肌间神经丛内神经元的兴奋性也表现出节律性，其中高振幅传播性收缩主要发生在活动期，并响应食物。这些发现与临床观察一致，即排便最常见于醒来后早晨，特别是餐后。排便节律性响应中央和外周线索。在持续光照下的人类和Per1/2 KO小鼠中，排便节律减弱，在中央时钟消融后消失，并在休息期限制喂食时转向休息。因此，昼夜节律紊乱的个体（如轮班工人、潜艇工作人员和长时间时差的人）经常经历胃肠道症状并不奇怪。
最后，在人类中，直肠特异性收缩（也称为直肠运动复合体）似乎在夜间最活跃。这种夜间"直肠乙状结肠刹车"可能很重要，可防止夜间排便冲动。在啮齿动物中，光周期反转后，作为胃肠道运动性衡量的全肠道通过时间在活动期比休息期更快，每小时排出更多颗粒，突显了在动物研究中考虑胃肠道运动性日节律的重要性。
胃肠道激素
胃肠道激素是由肠内分泌细胞分泌的化学信使，参与各种消化功能。例如，胰高血糖素样蛋白1(GLP1)抑制食欲和运动性。GLP1在餐后小肠远端响应营养暴露而分泌，并在早晨达到峰值。夜间暴露于光照的个体GLP1早晨峰值减弱，独立于光照对睡眠的影响。在睡眠剥夺个体中，对餐后GLP1分泌延迟。在持续光照条件下暴露的小鼠中也观察到类似反应，其中GLP1表达节律丢失，导致葡萄糖反应受损。GLP1节律控制与secretagogin相关，secretagogin是BMAL1调控的蛋白。
肽YY(PYY)与GLP1一起，在食物摄入后增加，抑制食欲，并遵循日节律，在通常消耗食物的活动期达到峰值。高脂饮食小鼠中PYY的节律性表达被打乱。其他促胰岛素激素，如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，表现出日节律性，主要受进食和禁食期影响。与PYY相反，ghrelin刺激食欲并在休息/禁食期达到峰值。Ghrelin本身可通过影响时钟来恢复脂肪肝模型中的日节律。
胰腺还作为内分泌器官发挥作用，朗格汉斯胰岛分泌多种激素，包括胰岛素和胰高血糖素，对葡萄糖代谢至关重要。时钟在胰腺胰岛功能和糖尿病病因学中的作用已被广泛确立，如其他地方综述所述。
肠道免疫系统
免疫系统受昼夜节律控制，免疫细胞的数量和功能在全身以及感兴趣组织的局部都显示日节律变化。分子钟参与调控免疫系统的各个方面，包括细胞运输、趋化因子-细胞因子表达、免疫激活和宿主-病原体相互作用。昼夜节律对免疫系统的控制已由其他人在细节上进行了综述。
肠道免疫的几个组成部分受昼夜节律控制，并受进食驱动的节律影响。监测肠道内容物的tuft细胞显示受食物摄入和微生物组影响的节律性表达，通过组蛋白去乙酰化酶3调控。派尔集合淋巴结中的M细胞表达糖蛋白-2，其在活动期达到峰值以与黏膜腔中的抗原相互作用。参与屏障保护和病原体中和的肠免疫球蛋白A水平显示日节律变化，响应食物可用性，部分通过B细胞中的昼夜节律调控机制。
对肠道内容物的反应，如参与全身炎症和器官损伤的细菌脂多糖，显示日节律变化，在食物可用的活动期反应更强。这与识别细菌成分并触发免疫反应的Toll样受体表达增加相一致。
微生物组
肠道微生物组组成
肠道微生物组由多种微生物组成，其中细菌最丰富且研究最多。病毒、真菌和古菌的作用目前正在广泛研究中。微生物组在食物处理、代谢和维持黏膜完整性方面起着不可或缺的作用。在日常基础上，细菌多样性在喂食期间增加，在禁食期间减少。几种物种显示出丰度或功能的日节律变化，这在适应肠道环境和食物方面很重要。在吸收后阶段，Firmicutes物种（如乳酸杆菌）的丰度增加，它们在黏膜完整性方面起有益作用。
给小鼠喂食高脂饮食导致小鼠在活动和休息阶段都进食，并消除了这些细菌节律，通过限时进食部分恢复。尽管口腔微生物组研究较少，但我们组和其他人的报告表明其组成与进食时间相关。体外，细菌显示对褪黑激素和温度做出反应的行为节律。
遗传和环境因素（如光/暗周期变化、时差或在休息时间进食）都会扰乱昼夜节律，改变微生物组，导致抗炎细菌减少和微生物内毒素产生增加。这些数据表明，肠道内容物（食物）和宿主时钟都会影响肠道微生物。另一方面，在小鼠中微生物耗竭后，几种宿主通路（如营养转运蛋白、脂质代谢和细胞周期）失去节律，表明微生物组-宿主昼夜节律的双向互动。作为进一步支持，微生物组耗竭消除了GLP1节律性。
微生物组-宿主通信既通过接触依赖机制（如模式识别受体）发生，也通过接触非依赖机制（如细菌代谢物）发生。小鼠中昼夜节律紊乱对模式识别受体（如Toll样或NOD样受体）表达产生负面影响，使小鼠易患代谢失调和肥胖。
微生物组代谢物
细菌代谢物也受昼夜节律调控（表1）。短链脂肪酸(SCFAs)（如乙酸、丁酸和丙酸）由微生物发酵纤维产生，已知对肠道完整性和免疫有局部有益作用，对炎症和代谢有系统性有益作用，并显示节律模式，可能通过时钟依赖机制。SCFAs在近端结肠活动期达到峰值，在远端结肠峰值延迟。日SCFA水平调控结肠肌间神经丛中其受体的节律表达，导致SCFA诱导的结肠运动性，这在时钟缺陷中被消除。尿石素A（加工食物如浆果和核桃的细菌副产物）也可以影响分子钟，对紧密连接蛋白和肠道炎症产生下游影响。
细菌将胆碱代谢化产生三甲胺(TMA)，在肝脏中氧化为TMAO，影响内皮时钟并促进动脉粥样硬化。胆酸参与黏膜免疫和能量平衡，在从肝脏释放后在肠道中经历细菌代谢。胆酸可以影响时钟基因表达，并在昼夜节律紊乱时改变。
昼夜节律紊乱与胃肠道疾病
身体昼夜节律与其外部环境之间的不匹配被称为昼夜节律失调或昼夜节律紊乱，可能由于活动如轮班工作（即在身体自然睡眠时夜间工作）和跨越多个时区的洲际旅行而发生。其他可能导致昼夜节律失调的行为，尽管与轮班计划相比似乎更微妙，但在人口层面更为普遍，包括夜间光照暴露（无论是使用发光设备还是整夜持续开启的灯光，称为光污染）以及我们工作日和周末睡眠/觉醒节律之间的差异，称为社会时差。尽管高达15%-30%的工人从事某种类型的轮班工作，但高达80%的个体可能受社会时差影响。
鉴于食物在调控胃肠道节律中的作用，我们组和其他人的越来越多证据表明，在生理休息时间接近或期间进食也可能导致中央-肠道昼夜节律失调并不令人惊讶。胃肠道症状是受昼夜节律紊乱影响个体中最常见的投诉。尽管症状的发展不一定表明病理，但昼夜节律失调可能降低胃肠道的弹性，当与另一个风险因素结合时，使易感个体易患后续病理发展（图2）。
此外，某些行为可能加剧昼夜节律紊乱器引起的昼夜节律失调。例如，我们最近报道酒精摄入加剧了光/暗转换引起的小鼠肠道和肝脏中央-外周时钟失调。当酒精与休息期进食（"错误时间"）结合时，也观察到类似效果，在多发性动物中上调了炎症和癌症发展通路。高脂饮食是另一个例子，在与休息期进食结合时加剧体重增加和血清脂质异常。昼夜节律紊乱在代谢失调中的作用最近已得到全面综述。
消化系统恶性肿瘤
结直肠癌
结直肠癌(CRC)是全球最常见的胃肠道癌症。年轻人群中CRC发病率的增加被认为与生活方式因素有关。轮班工作已被视为CRC的风险因素，因为有几项流行病学报告将轮班工作与CRC风险联系起来。此外，在CRC患者中，昼夜节律紊乱被发现促进CRC进展和向肺部的转移性疾病，表明昼夜节律紊乱情况下更具侵略性的肿瘤行为和细胞增殖。
我们观察到，由于光/暗周期转换或错误时间进食引起的昼夜节律失调，使多发性小鼠易患酒精相关CRC，部分原因是肠道微生物组和黏膜屏障的变化。昼夜节律紊乱和睡眠持续时间被报道增加CRC前体（腺瘤）的风险，在一些研究中，但不是全部。最近，在人类中，晚进食（定义为在睡眠时间前3小时内进食餐食）被发现增加管状腺瘤以及高风险和多发性腺瘤的风险。这种关联可能与小鼠模型中观察到的微生物群和屏障功能变化相关。
胰腺导管腺癌
胰腺导管腺癌(PDA)尽管与CRC相比罕见，但死亡率高，目前是美国癌症相关死亡的第三大原因。昼夜节律不仅参与PDA的发展和进展，还参与对疗法的抵抗。夜间高水平光照暴露使近50万名来自美国国立卫生研究院饮食和健康研究的参与者PDA风险增加27%。
小鼠中分子时钟的功能障碍被证明下调肿瘤抑制因子p53并在PDA移植肿瘤小鼠中上调致癌通路。侵袭性肿瘤显示时钟改变，伴随频繁的细胞增殖，扩展了时钟的肿瘤抑制作用。PDA细胞中Per2的过表达减少了细胞增殖并增加了癌细胞凋亡。这些发现在PDA动物模型中得到证实，其中失调的时钟加速了癌症生长。具有较高PER2水平的人类PDA组织与较低死亡率相关。使用人类PDA的主要类器官模型，我们观察到几种PDA相关通路的节律获得，包括参与细胞周期和癌症驱动通路的通路，这些通路涉及癌症的发展和进展。
炎症性肠病
溃疡性结肠炎和克罗恩病（IBD的两个主要亚型）的发病率正在增加，环境因素，包括"西方"生活方式，被提议为潜在罪魁祸首。夜间人工光照暴露破坏昼夜节律并升高炎症标志物如C反应蛋白，广泛用作IBD中的疾病活动标志物。Per3多态性与克罗恩病更差的结果相关，具有晚间昼夜类型的IBD患者往往疾病进程更严重，疾病发作更频繁，IBD特异性生活质量(QOL)更低。
IBD患者的昼夜节律紊乱是双重的：慢性炎症状态对昼夜节律产生负面影响，而行为活动可能进一步加剧昼夜节律紊乱，随后恶化慢性炎症过程。来自IBD患者的活检显示时钟基因表达降低，表明肠道内外周昼夜节律时钟紊乱。此外，使用腕部活动记录仪对IBD患者进行的昼夜节律评估发现，昼夜节律失调与肠道通透性增加、粪便微生物群向Prevotella物种等促炎细菌变化以及系统性肿瘤坏死因子-α升高相关。
在小鼠中，无论是通过光/暗转换还是遗传修饰引起的昼夜节律紊乱，在给予葡聚糖硫酸钠(DSS)后促进更严重的结肠炎，但在没有DSS的情况下不会。同样，睡眠剥夺本身不会引起炎症，但在暴露于触发因素后加重炎症严重程度。这些研究表明，睡眠剥夺和昼夜节律紊乱降低了肠屏障对促炎触发因素的弹性。
昼夜节律对IBD病理生理学的影响可能是多方面的，包括导致SCFAs减少、炎症、肠道细胞再生受损和屏障功能障碍的微生物改变。小鼠研究表明，昼夜节律紊乱会影响与白细胞运输相关的各种基因。在Bmal1/白细胞介素10 KO小鼠中，关键调节因子（Ffar2、Abcc2、Vcam-1和Cxcr4）失去节律性。当将肠道特异性Bmal1 KO小鼠的微生物组移植到无菌白细胞介素10 KO小鼠中时，没有证据表明炎症加重，表明微生物组本身不足以引发炎症，但当存在额外触发因素时可能降低对炎症的弹性。
肠-脑互动障碍
肠-脑互动障碍(DGBI)（以前称为肠易激综合征(IBS)）的潜在病理生理学是多样的，包括但不限于胃肠道运动性改变、微生物改变和疼痛敏感性，所有这些都受昼夜节律时钟控制，如前所述。昼夜节律紊乱与IBS样症状的发展相关，并已被证明加剧DGBI患者的症状。DGBI在夜班工人中比日班工人更普遍，独立于睡眠质量。更具体地说，轮班护士的IBS患病率为48%，而日班护士为31%，腹痛在81%的轮班护士中报告，而日班护士为54%，夜班护士为61%。近一半跨越时区旅行的人经历排便次数减少，与时差严重程度相关。如白天禁食所见，进食时间转移与便秘患病率显著增加相关。评估GI诊所患者临床昼夜节律紊乱流行病学的研究注意到，到GI诊所就诊的患者更常有睡眠障碍和失眠，最显著的是IBS/DGBI患者，分别为72%和51%。
DGBI与昼夜节律之间的联系是双向的。DGBI引起的睡眠障碍可进一步加重昼夜节律紊乱和DGBI症状。在感染后DGBI中，短暂的微生物改变和肠道炎症影响缓慢恢复期从感染中的昼夜节律性。
昼夜节律紊乱与DGBI之间的因果联系已在小鼠中得到证明，其中光/暗转换导致内脏高敏感性，与微生物组和炎症改变相关。微观肠道炎症的作用也在非乳糜泻小麦敏感个体中显示，其中基因分析显示时钟紊乱和免疫功能障碍。
其他胃肠道疾病
胃食管反流病
大多数胃食管反流病(GERD)患者在夜间有症状。夜班工人在GERD情况下患糜烂性食管炎的风险更高，可能是由于食管黏膜及其完整性的易感性增加，受时钟紊乱的负面影响。昼夜节律在GERD中的作用通过主观报告的GERD症状对昼夜节律调节剂（如褪黑激素和L-色氨酸）的反应改善进一步证明。在小鼠中，褪黑激素预处理保护食管免受酸-胃蛋白酶灌注后的损伤。在小鼠的急性和慢性酸反流阶段均报道了分子时钟紊乱。
消化性溃疡病
轮班工人被证明有更高的风险发展胃肠道内的溃疡，最显著的是胃内。消化性溃疡病的风险因素包括幽门螺杆菌和非甾体抗炎药使用，昼夜节律紊乱被认为通过生物压力起辅助因素作用。这在动物模型中得到支持，其中持续光照导致胃黏膜损伤，这在正常光/暗周期的小鼠中未观察到。此外，与活动期相比，在休息期施加压力时，小鼠导致更严重的胃黏膜损伤，结合休息期和餐后更高的酸度，可能促进消化性溃疡病。也有证据表明胃黏膜保护功能的日节律变化，这可能在昼夜节律紊乱个体中受损，使黏膜易受损伤。
感染和过敏
黏膜免疫、肠道通透性和微生物组受昼夜节律调控，对病原体和过敏原的免疫反应至关重要。在啮齿动物模型中，早期休息期的沙门氏菌肠感染导致更高的细菌计数和更强的炎症反应，而活动期诱导的感染则相反，表明对感染的易感性存在日节律变化。长途旅行中的时差引起的昼夜节律失调增加了宿主对细菌感染和旅行者腹泻的易感性。光照暴露加剧肠道对感染的易感性。
嗜酸性疾病的过敏症状往往在早晨和夜间达到峰值。与活动期相比，在休息期暴露于食物过敏原导致更严重的过敏反应。有趣的是，与过敏相关的免疫反应和肠道屏障完整性是反相的。从进化角度看，这可能有益，因为活动期的强屏障会保护免受食物和水中的有害毒素。然而，在现代社会中，将进食时间转移到接近休息期可能增加抗原暴露于肠道免疫系统，触发过敏反应，并可能解释食物过敏的增加。
昼夜节律机遇
许多药物干预针对具有日节律变化的蛋白质或分子系统，支持优化药物给药时间（时间疗法）以增强疗效并最小化副作用（图3）。
质子泵抑制剂是首批显示给药时间影响其有效性的胃肠道药物之一。质子泵在夜间禁食后早晨最活跃。早晨和早餐前的质子泵抑制剂与晚间给药相比，确保最大酸抑制，并改善临床结果。
尽管已研究控制自身免疫疾病的抗炎药物的给药时间，但IBD中关于药物时间的数据很少。我们已证明早晨给予硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤导致更有利的代谢物水平，特别是在具有晨型昼夜类型的个体中，表明时间疗法对IBD管理的影响。
在CRC中，某些化疗药物的给药时间已被证明影响反应和副作用。例如，5-氟尿嘧啶在早晨给药时最耐受，伊立替康在下午，奥沙利铂在晚上，有一些性别差异。这些数据，结合家庭技术，正被用于改善患者的化疗体验。
最近，免疫疗法的给药时间已被证明影响不同类型癌症的肿瘤反应。在我们2022年的单中心回顾性研究中，我们观察到在各种胃肠道癌症患者的有限数量中，主要在早晨给予免疫疗法有更好地肿瘤反应的趋势。具有更大样本量的最近数据证实了早晨免疫疗法在几种胃肠道癌症中的更好效果，包括食管鳞状细胞癌、胃腺癌和肝细胞癌。在CRC动物模型中，当与肿瘤中免疫抑制免疫细胞的丰度同步时，免疫疗法最有效。
尽管有所有这些证据，我们无法预测谁会对时间疗法方案有反应。最近，我们发现PDA中可药物治疗的癌症相关通路的振荡是肿瘤特异性的，为基于个体肿瘤特征设计定制时间疗法提供了框架。
时间营养学
典型的西方饮食有>12小时的延长喂食期。总体而言，较早进食与更好的代谢结果相关。即使是非致肥胖饮食，如果在休息期给予，也会使小鼠易患胰岛素抵抗和体重增加。
在过去十年中，限时进食(TRF)的范式因其潜在的代谢健康益处而受到广泛关注。除了减少热量摄入外，TRF可以将进食时间与昼夜节律对齐，增强代谢健康。TRF被证明能增强白细胞昼夜节律，降低外周组织中的白细胞水平，并减轻全身炎症。TRF甚至改善了DSS诱导的结肠炎。然而，重要的是要注意，TRF的昼夜节律益处需要存在完整的昼夜节律机制，因为TRF未能改善肠道特异性Bmal1 KO模型中结肠炎症的严重程度。
为铺平未来将食物摄入与昼夜节律对齐的时间营养干预道路，需要筛查工具大规模高效捕获进食模式。为此，一旦食物时间筛查工具通过标准食物和昼夜节律问卷验证，可用于昼夜节律/食物表型。
光疗/亮光疗法
白天光照暴露使主时钟同步，并在神经精神疾病（包括季节性情感障碍和抑郁症）中显示出有希望的结果，这些疾病与昼夜节律紊乱相关。亮光疗法在心肌梗死动物模型中增加了PER2水平，并改善了糖尿病患者的胰岛素敏感性。在我们小组最近的一项研究中，亮光疗法改善了IBD患者的生活质量。对活动性IBD和可能IBS患者的早晨光照治疗试验可以进一步阐明这些条件下的光疗。
褪黑激素
褪黑激素由胃肠道中的细胞（包括肠嗜铬细胞）合成。肠褪黑激素水平比系统循环高400倍。褪黑激素可以影响肠道屏障和胃肠道运动性。在人类中，褪黑激素通过增加迁移性运动复合体的频率增加了结肠通过时间，改善了内脏敏感性，并改善了包括IBS、GERD和IBD在内的各种胃肠道疾病的症状。褪黑激素减轻了IBD小鼠模型中的炎症。褪黑激素在胃肠道疾病中不常处方的原因包括有限的大规模研究、不一致的剂量和质量、对其作用机制的不足数据以及潜在的药物相互作用。
靶向时钟
药物时钟靶向显示出潜在益处。REV-ERBα激活剂GSK4112降低了胃癌细胞的增殖并促进凋亡。激活REV-ERBα可以调节炎症反应，使其成为IBD等疾病有希望的靶点。另一种时钟靶向分子，柑橘黄酮nobiletin，是视黄酸相关孤儿受体激动剂，显示出体外和体内的抗炎特性。Nobiletin还改善了肥胖小鼠模型中的肠道运动性。需要进一步研究以了解各种时钟靶向分子在胃肠道疾病中的功效和安全性。
昼夜节律医学的挑战
如本文综述，我们对胃肠道中振荡通路的大部分理解来自使用循环喂食的研究。经典上，昼夜节律应在缺乏外部线索（如食物）的情况下持续存在，并可能与依赖食物摄入和其他循环环境因素（如光照暴露）的喂食驱动节律不同。
因此，在人类中区分昼夜节律与进食模式具有挑战性。昼夜节律和进食模式密切相关，使得研究一个而不影响另一个变得困难。昼夜节律的其他调节器，如光照、睡眠模式和体育活动，可能混淆试图隔离进食模式影响的研究。此外，食物内容可以影响微生物组的振荡并影响细菌代谢物的产生，对宿主昼夜节律产生下游影响。
不同的昼夜类型和饮食习惯也可能影响昼夜节律和代谢如何相互作用。尽管实验室内的受控昼夜节律研究可以解决其中一些挑战，但在自由生活个体中，特别是在人口层面长期隔离这些影响是具有挑战性的。使用易于实施的表型工具捕获食物、昼夜节律、睡眠和身体活动模式——如筛查问卷、可穿戴设备和智能手机——为将当前昼夜节律知识转化为医学提供了机会。在这方面，尽管具有毒性、耐受性甚至疗效等相对短期结果的时间疗法为昼夜节律医学的转化提供了直接目标，但实施时间疗法，特别是在休息期给药，存在几个障碍。除了患者依从性外，医疗机构并未设置为在特定时间给药，特别是在夜间。此外，每位患者的昼夜节律可能不同，需要个性化治疗计划，这增加了时间疗法规划和执行的复杂性。尽管存在这些挑战，但对昼夜节律生物学在健康和疾病中影响的更好理解，以及用于自动药物输送和跟踪昼夜节律的可穿戴设备的技术进步，正使有效实施时间疗法越来越可行。
结论
胃肠道功能的几乎所有方面都受昼夜节律控制。昼夜节律紊乱促进促炎状态，伴有微生物组、肠道通透性和免疫及神经内分泌系统的改变，降低宿主的弹性，并在暴露于有害风险因素时增加发展炎症性、代谢性或肿瘤性胃肠道疾病的风险。了解昼夜节律在胃肠道功能中的作用有助于建立基于昼夜节律的干预措施，用于预防和治疗各种胃肠道疾病，包括DGBI、IBD、过敏性疾病和癌症。通过昼夜节律卫生、靶向时钟和时间治疗策略重新建立昼夜节律对齐，可以为胃肠道疾病的管理开辟新途径。
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