心脏结构与出血性脑小血管病表型相关Cardiac Structure Relates to Hemorrhagic Cerebral Small Vessel Disease Phenotype | Journal of the American Heart Association

摘要

背景

大多数脑内出血(ICH)由两种脑小血管病(cSVD)中的一种引起：小动脉硬化和脑淀粉样血管病(CAA)。高血压是脑内出血的主要风险因素，但其对这些血管病变出血表现的贡献仍不确定。我们研究了系统性高血压的心脏结构生物标志物（左心室质量[LVM]）与脑内出血患者脑小血管病神经影像表型之间的关联。

方法

我们评估了有症状出血性脑小血管病患者的脑磁共振成像和超声心动图横断面数据，包括宏观脑内出血、凸面蛛网膜下腔出血或认知功能障碍。我们比较了可能或很可能患有CAA、混合型脑小血管病或小动脉硬化患者的左心室质量。我们使用线性回归模型研究左心室质量、患者特征和小血管病之间的关联。

结果

我们纳入了216名患者（104名CAA患者，91名混合型脑小血管病患者，21名小动脉硬化患者）。CAA患者的平均左心室质量（148.8±44.9克）显著低于混合型脑小血管病或小动脉硬化患者（172.8±59.3克）（P<0.001）。在所有小血管病分类中，左心室质量逐步增加：CAA（148.8±44.9克）、混合型脑小血管病（168.7±55.3克）和小动脉硬化（190.8±72.9克）。在经年龄、性别和高血压调整的多变量线性回归模型中，左心室质量与CAA独立相关（与CAA相比，混合型脑小血管病或小动脉硬化的左心室质量调整平均差异为14.6克[95% CI，1.7-27.4]，P=0.026）。

结论

我们的研究结果表明心脏结构与有症状出血性脑小血管病（包括脑内出血）的神经影像表型相关。这对于出血性脑小血管病的分类、理解和预防具有重要意义。

非标准缩写和专有名词

CAA：脑淀粉样血管病

cSVD：脑小血管病

ICH：脑内出血

LVM：左心室质量

临床视角

新发现

• 在有症状脑小血管病(cSVD)人群中，左心室质量与脑小血管动脉病变表型独立相关，较高的左心室质量预测混合型脑小血管病或小动脉硬化，而较低的左心室质量预测脑淀粉样血管病作为潜在病理生理机制。

临床意义

• 在脑小血管病患者中，较低的左心室质量表明应进行进一步检查以检测脑淀粉样血管病。

• 如果患者有症状性混合型脑小血管病，较高的左心室质量表明潜在的小血管动脉病变更可能是小动脉硬化，控制血管风险因素对预防卒中和脑小血管病进展至关重要。

脑小血管疾病是自发性脑内出血(ICH)最常见的潜在原因。1 主要的散发性小血管病(SVD)类型是小动脉硬化（以前称为深部穿支动脉病变，影响供应基底节、深部半球白质和脑干的深部穿支小动脉）和脑淀粉样血管病（CAA，主要影响浅表软脑膜和皮质小动脉），这两种疾病共同约占脑内出血的77%。2

对脑内出血潜在原因进行分类很重要，因为与小动脉硬化相关的脑内出血相比，CAA相关脑内出血具有更高的再发脑内出血和卒中后痴呆风险。3 与CAA相关的磁共振成像(MRI)特征包括脑叶微出血、半卵圆中心扩大的血管周围间隙、凸面蛛网膜下腔出血和皮质浅表含铁血黄素沉积，4 而深部脑微出血、疑似血管源性腔隙和基底节扩大的血管周围间隙则与小动脉硬化相关。因此，使用脑成像生物标志物，脑内出血患者可被归类为具有潜在可能或很可能的CAA或小动脉硬化，尽管最近的尸检证据表明许多脑内出血患者同时具有CAA和小动脉硬化病理。5

尽管高血压是脑内出血最强的可改变风险因素，但小动脉硬化和CAA之间的解剖和病理差异可能意味着它们受系统性高血压的影响不同，这对理解脑内出血机制和预防具有潜在意义。大动脉僵硬性逐渐增加，通常与年龄增长和高血压相关，可使脑深部小血管受到更高的脉压，随后可能促进小动脉硬化和进行性白质损伤。6 各种研究表明高血压和动脉僵硬与脑小血管病(cSVD)特征（包括腔隙7和基底节扩大的血管周围间隙）之间存在关联。7, 8

相比之下，CAA主要是由于淀粉样β沉积在浅表小血管壁中，最终取代平滑肌细胞，导致血管脆弱和功能障碍，据推测这会导致颅内出血。9 淋巴周围引流受损导致淀粉样β在血管周围间隙积聚，并随后沉积在小软脑膜和皮质动脉中。9 软脑膜CAA的标志是皮质浅表含铁血黄素沉积，据推测这是由于先前的急性凸面蛛网膜下腔出血所致。10, 11；随着急性血液产物随时间降解，血液残留物留在浅表皮质脑凸面的软脑膜下层。12 由于CAA主要是淀粉样β清除受损的疾病，它可能不会像深部穿支动脉病变那样受到系统性高血压的较大程度影响。13

心脏结构变化可能提供系统性高血压既往暴露的有用定量生物标志物，有助于理解高血压如何影响脑小血管病的模式。左心室终生会根据不可改变和可改变的心血管风险因素进行重塑。系统性高血压是通过诱导心肌细胞肥大和间质纤维化导致左心室肥厚(LVH)的主要因素，这可以通过超声心动图检测到。LVH被认为是系统性高血压负担（即严重程度和持续时间）的标志，其特征是左心室质量(LVM)异常增大。14 LVM作为一个连续变量，可以识别更细微的变化，而LVH是临床上常用的病理性高LVM的简单临床测量指标。

研究目标和假设

我们在一个在专科诊所就诊的有症状出血性脑小血管病患者队列中，使用超声心动图调查心脏结构，并使用脑MRI调查脑小血管病谱系。我们假设LV结构异常（即较高的LVM）在可能或很可能患有CAA的患者中比在混合型脑小血管病或小动脉硬化患者中更为轻微。

方法

数据访问声明

我们将考虑合理的匿名数据请求，但在没有获得伦敦大学学院医院国家医疗服务体系信托治理审查委员会批准的情况下，不能发布任何数据。

研究设计和参与者

这是2016年至2023年间在英国各地转诊的三级中心——国家神经病学和神经外科医院皇后广场进行的一项回顾性横断面研究，研究对象是连续就诊于专科颅内出血诊所的患者。如果患者有症状性脑小血管病（包括颅内[即凸面蛛网膜下腔出血或脑内]出血）、或归因于具有出血特征的脑小血管病的认知下降（如脑微出血）；有可用的MRI扫描；以及可用于计算LVM的定量标准化超声心动图报告，则符合纳入条件。MRI扫描和超声心动图作为常规护理的一部分在诊所评估当天进行。排除具有潜在大血管原因（包括动脉瘤、海绵状血管瘤和动静脉畸形）或隐源性脑内出血的脑内出血患者。没有其他排除标准。最终样本量根据符合纳入标准的患者数量确定。

研究程序

所有患者均接受脑MRI检查。MRI方案包括轴向T1加权、轴向T2加权、轴向磁敏感加权成像序列和冠状液衰减反转恢复(FLAIR)成像。使用经过验证的标准、量表和评分对MRI上的脑小血管病特征进行分析，包括用于白质高信号（在脑室周围和深部白质内）的Fazekas量表15；用于脑微出血的脑微出血解剖评分量表16；用于血管周围间隙（在基底节和半卵圆中心内）的经验证4分量表17, 18；用于腔隙的神经影像学血管变化报告标准定义19；以及将皮质浅表含铁血黄素沉积分类为局灶性（≤3个脑沟）或弥漫性（≥4个脑沟）线性慢性血液沉积物。12 急性凸面蛛网膜下腔出血定义为磁敏感加权MRI上蛛网膜下腔内的线性低信号，涉及至少1个皮质脑沟。12

脑微出血的Krippendorf Alpha序数评分者间一致性为0.88，表明评分者之间的一致性极佳；深部和脑室周围白质高信号分别为0.68和0.66；血管周围间隙为0.68。

符合纳入标准的患者根据基于MRI的脑小血管病分类被归类为CAA、混合型脑小血管病或小动脉硬化（图1）。对于某些比较，我们将此分类进一步简化为CAA和非CAA（即混合型脑小血管病或小动脉硬化）。CAA根据改良波士顿标准v2.0定义为可能和很可能的CAA。20 具有深部脑内出血（在丘脑、基底节、外囊或脑干）以及深部脑小血管病特征（包括深部腔隙、深部微出血或基底节严重扩大的血管周围间隙[根据4分量表，基底节血管周围间隙评分为≥3]）的患者被归类为小动脉硬化。具有脑叶脑内出血且符合改良波士顿标准但有任何深部脑微出血的患者，或具有深部脑内出血且符合小动脉硬化标准但有CAA相关脑小血管病特征的患者，被归类为混合型脑小血管病，具有深部脑内出血且≥5个脑叶脑微出血的患者也被归类为混合型脑小血管病。

LVM是从正式的超声心动图报告中计算得出的，使用Devereux及其同事和美国超声心动图学会提出的以下公式。21

LV质量 = 0.8 × (1.04 × [(LVIDD + PWTD + IVSTD)³ - (LVIDD)³]) + 0.6克

其中LVIDD = 左心室舒张期内径（厘米），PWTD = 舒张期后壁厚度（厘米），IVSTD = 舒张期间隔厚度（厘米）。

基线临床数据使用基于患者电子病历中所有可用信息确定的诊断的标准化数据收集表格进行收集。高血压定义为既往诊断或现有抗高血压药物使用。糖尿病定义为持续或新开始的抗糖尿病药物治疗或糖化血红蛋白≥6.5%。血脂异常定义为已知异常脂质谱病史、使用降脂药物或实验室检测总胆固醇>5.0 mmol/L。我们未使用高密度脂蛋白或低密度脂蛋白胆固醇值来定义血脂异常。冠状动脉疾病定义为既往心肌梗死病史，或稳定或不稳定心绞痛。心房颤动定义为已知病史或心电图新诊断。外周动脉疾病定义为肢体跛行病史或外周动脉粥样硬化干预。还包括记录生活方式风险因素，如既往吸烟或过量饮酒（>每周14个单位，经常）。

该研究获得了伦敦大学学院医院国家医疗服务体系信托治理审查委员会作为服务评估的批准（注册参考07-202324-SE）；由于数据是作为常规临床护理的一部分收集的，因此无需个人患者同意。

统计分析

根据变量分布，使用均值±标准差和中位数（四分位距）来描述数值数据。分类变量使用数字（%）进行描述。我们使用单向方差分析或Kruskal-Wallis检验（根据其分布）比较CAA、混合型脑小血管病和小动脉硬化组患者的基线特征和脑小血管病的神经影像特征，对于分类变量使用Fisher精确检验或χ2检验。

使用独立样本t检验比较CAA患者与混合型脑小血管病或小动脉硬化患者的LVM，以及CAA患者中具有和不具有宏观脑内出血的患者之间的LVM。单向方差分析和事后Tukey检验用于比较多个亚组（即CAA、混合型脑小血管病和小动脉硬化）之间的LVM。

我们使用线性回归来研究患者特征、脑小血管病和LVM之间的关系。通过单变量分析，我们计算了与脑小血管病和LVM可能相关的潜在混杂变量的beta系数(β)、95% CI和相关P值：年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、冠状或外周动脉疾病、当前或既往酒精过量、以及当前或既往吸烟。然后，我们开发了一个包含所有单变量P值<0.1的变量的多变量线性回归模型。对于3组脑小血管病分类，我们使用事后Wald检验来确定趋势的总体P值。由于与脑小血管病分类可能存在共线性，我们未将单个脑小血管病标志物纳入模型中。

我们进行了额外的有序和二元逻辑回归分析，脑小血管病分类作为因变量，LVM和协变量作为自变量。我们使用Brant检验评估比例优势假设。

鉴于缺失数据比例较低且我们的样本量在分析中仍然稳健，通过列表删除处理缺失数据。P值≤0.05被认为具有统计学意义。

所有统计分析均由J.L.和P.S.N.使用Stata 18（版本4.4.1）进行。

结果

研究人群

我们纳入了216名患者。图2显示了纳入和排除的参与者流程图。参与者中位年龄为72岁（四分位距，64-77岁），80名（37%）为女性。在这些参与者中，59.7%患有高血压，8.8%患有糖尿病（表1）；104名参与者被归类为CAA，91名（81.3%）为混合型脑小血管病，21名（18.8%）为小动脉硬化。

表1. 根据脑小血管病分类的患者特征

CAA：脑淀粉样血管病；CMB：脑微出血；cSS：皮质浅表含铁血黄素沉积；ICH：脑内出血；PVS：血管周围间隙；cSVD：脑小血管病；WMH：白质高信号。

LVM与MRI分类的比较

仅患有CAA的患者（n=104）的平均LVM（148.8±44.9克）显著低于混合型脑小血管病或小动脉硬化患者（n=112）（172.8±59.3克）（P=0.001）（图3A）。

在CAA患者亚组（n=104）中，有宏观脑内出血的患者（n=58）的平均LVM（143.7±36.7克）与无宏观脑内出血的患者（n=46）（155.3±53.1克）相比无显著差异（P=0.193）（图3B）。

LVM在脑小血管病表型中呈梯度增加，从CAA（148.8±44.9克）到混合型脑小血管病（168.7±55.3克）再到小动脉硬化（190.8±72.9克）（图3C）。与CAA组相比，混合型脑小血管病组（P=0.025）和小动脉硬化组（P=0.003）的平均LVM显著更高。

在单变量线性回归分析（表2）中，脑小血管病类型（以CAA为参考类别）与LVM呈正相关（对于混合型脑小血管病β=19.87[95% CI，4.99-34.75]；对于小动脉硬化β=42.02[95% CI，17.21-66.82]；对于混合型脑小血管病或小动脉硬化β=24.02，95% CI，9.84-38.21]）。LVM还与高血压（β=29.38[95% CI，15.09-43.66]，P≤0.001）和冠状/外周动脉疾病（β=17.87[95% CI，0.68-35.06]）相关。年龄（β=-1.26[95% CI，-1.91至-0.60]）和女性性别（β=-54.72[95% CI，-67.85至-41.60]）与LVM呈负相关。

表2. 与LVM关联的单变量模型回归系数

CAA：脑淀粉样血管病；cSVD：脑小血管病；LVM：左心室质量。

我们构建了两个脑小血管病分类的多变量线性回归模型：在模型1中，我们将混合型脑小血管病和小动脉硬化与CAA进行比较；在模型2中，我们将混合型脑小血管病或小动脉硬化与CAA进行比较。两个模型均针对年龄、性别和高血压进行调整。在模型1（表3）中，与CAA相比，混合型脑小血管病和小动脉硬化的β系数分别为15.14（95% CI，1.97-28.21）和10.54（95% CI，-13.37至34.46），趋势P=0.079。在模型2中，与CAA相比，混合型脑小血管病或小动脉硬化与LVM独立相关（β=14.57[95% CI，1.74-27.4]，P<0.026，表4），表明混合型脑小血管病或小动脉硬化组的LVM高于CAA组，调整后的平均差异为+14.6克（1.7-27.4）。

表3. 多变量模型1的回归系数

CAA：脑淀粉样血管病；cSVD：脑小血管病。

表4. 多变量模型2的回归系数

表S1和表S2分别显示了LVM与脑小血管病分类在有序和二元逻辑回归模型中的关联。在调整年龄、性别和高血压后，LVM每增加10克与脑小血管病分类存在显著关联。LVM每增加10克预测从CAA向混合型脑小血管病转变或从混合型脑小血管病向纯小动脉硬化转变的比值比(OR)为1.065（95% CI，1.002-1.132）。同样，LVM每增加10克预测潜在脑小血管病为混合型脑小血管病或小动脉硬化而非CAA的OR为1.081（95% CI，1.009-1.157）。

讨论

我们的主要发现是，与混合型脑小血管病或小动脉硬化患者相比，CAA患者的平均LVM显著较低，包括在针对高血压等潜在混杂因素进行调整的多变量分析中。这些发现表明心脏结构（可能由系统性高血压既往暴露的负担介导）与脑小血管病表型相关，对脑内出血的诊断、分类、病理生理学理解和预防具有潜在意义。我们的发现表明，随着脑小血管病表型从CAA向混合型脑小血管病再向小动脉硬化转变，LVM呈梯度增加，支持出血性脑小血管病连续谱系的概念，其与系统性高血压和心脏结构的关系不同。

机制含义是，随着脑小血管病表型从小动脉硬化向CAA转变（即从浅表软脑膜和皮质小动脉向深部穿支小动脉转变），系统性高血压作为风险因素的重要性逐渐增加。我们的观察结果与之前的研究一致，这些研究也表明LV增大在非CAA脑内出血中比在CAA相关脑内出血中更为常见。22, 23

因此，LV结构可能成为脑内出血患者中占主导地位的脑小血管病病理类型的生物标志物，特别是在无法进行脑MRI的情况下。LVH是死亡率的通用预测指标，与高血压相关，但正常血压并不能排除LVH（一项研究中约3%的正常血压个体[≤140/90 mmHg]被确定为LVH [n=209]）。24 需要进一步研究以阐明脑内出血患者异常高LVM或LVH的诊断和预后意义。

CAA患者中有无宏观脑内出血的LVM无显著差异，这表明在CAA中，宏观脑内出血可能与长期系统性高血压终末器官损伤的负担无关，需要开发针对CAA的额外次级脑内出血预防措施。然而，血压控制在CAA中仍然很重要，正如先前研究所示，降低血压可能降低很可能CAA患者脑内出血复发的风险。25, 26 此外，抗高血压治疗可能对CAA患者有益，不仅可降低脑内出血复发风险，还可预防与LVH相关的心血管疾病导致的更高死亡率和发病率。血管紧张素转换酶抑制剂可能是LVH消退最有效的药物。27

我们的研究存在局限性。小动脉硬化参与者数量较少（n=21）可能导致我们对该亚组的LVM估计不精确，可能限制对此分析的解释。并非所有参与者的体重和身高都一致记录，因此我们无法将LVM标准化为体表面积。我们分析了转诊至专科诊所的连续患者，这可能引入选择偏倚，因为那些有致残性脑内出血的患者可能被排除在外。此外，由于无法获得金标准神经病理学数据，我们没有尝试将LVM验证为潜在动脉病变的诊断测试。因此，本研究结果具有探索性，需要在后续研究中确认。

我们研究的优势包括通过使用经过验证的评分量表对影像学上的脑小血管病进行详细表型分析，以确保可靠性和可重复性。此外，我们基于已发表的临界值使用了LVM的标准化测量。

结论

总之，我们发现证据表明，与CAA相比，小动脉硬化和混合型脑小血管病病理与有症状出血性脑小血管病患者的较高LVM相关。潜在机制可能与高血压相关的小血管损伤有关，影响供应脑深部区域的高压血管，而非供应浅表软脑膜和皮质血管的低压血管。我们的研究结果表明，LVM可能有益地纳入未来脑内出血原因的分类中。

【全文结束】