烟雾病（MMD）是一种儿童常见的脑血管疾病，其特征是颈内动脉远端及其分支的闭塞，以及补偿性侧支血管形成。目前MMD的发病机制尚不明确，也缺乏预防性治疗方案。本研究发现，携带ACTA2 R179C杂合突变的平滑肌细胞（SMC）无法完全分化，表现出干细胞样特征，包括迁移能力增强和糖酵解增加。通过补充烟酰胺核糖（NR）增强线粒体呼吸链（OXPHOS）功能，能够驱动突变SMC分化并减少迁移。
研究团队构建了Acta2SMC-R179C/+小鼠模型（突变SMC占比67%），发现颈动脉结扎（LCAL）手术后，22%的突变小鼠在术后5天内死亡，存活小鼠出现神经元损伤和缺血性脑损伤，且颈动脉内形成类似MMD的闭塞性病变。而野生型（WT）小鼠术后血管保持通畅。NR治疗显著降低了突变小鼠的死亡率（0/16 vs 8/28未治疗小鼠），减少神经损伤并抑制闭塞性病变形成。机制研究表明，突变SMC的OXPHOS缺陷源于电子传递链复合物I/IV功能障碍，而非线粒体生物合成减少。NR通过增强复合物活性恢复OXPHOS，进而诱导SMC分化并抑制迁移。
高分辨率微CT成像显示，突变小鼠LCAL后Willis环结构异常（如中动脉狭窄、颈内动脉间距缩短），而NR治疗可改善这些结构重塑。激光散斑成像证实NR逆转了双侧脑血流比率下降。此外，NR显著抑制了突变小鼠软脑膜侧支血管的异常增生。研究还发现，突变SMC的代谢特征表现为糖酵解通量增加和线粒体功能减弱，而NR治疗可使13C标记的糖酵解产物代谢路径归一化。
本研究首次揭示了ACTA2突变导致平滑肌细胞未分化并通过代谢重编程引发脑血管病变的机制，并提出通过调节细胞代谢（如补充NAD+前体）治疗MMD的潜在策略。研究团队指出，线粒体功能缺陷可能成为烟雾病和其他遗传性血管疾病（如NF1、唐氏综合征相关MMD）的共同靶点。由于NR在多个临床试验中已证实安全性，该研究成果为SMDS综合征患者的靶向治疗提供了重要依据。
（以下为研究方法与结果的详细描述，因篇幅限制已做必要删减，完整翻译包含原文全部图表数据及分子机制分析）
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