贝勒医学院的研究人员发现了一种对抗阿尔茨海默病和帕金森病的潜在新策略，这两种疾病与tau蛋白和α-突触核蛋白在大脑中有毒积累形成的团块有关。研究团队在《自然·通讯》杂志上报告称，微管蛋白（构成细胞内部“铁路轨道”——微管的基础构件）能够阻止tau蛋白和α-突触核蛋白形成有毒团块，并引导它们回归正常的健康功能。
“tau蛋白和α-突触核蛋白因其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中的作用而闻名。在这些疾病中，这些蛋白质可能错误折叠、相互粘连并形成有害聚集体，从而损害神经元，导致记忆丧失、运动问题及其他症状，”第一作者、贝勒医学院生物化学与分子药理学系博士后研究员Lathan Lucas博士说道，他在Allan Ferreon博士的实验室工作。“但tau蛋白和α-突触核蛋白在健康神经元中也发挥着重要功能——它们通过微管蛋白相互作用，参与微管的组装与稳定，从而帮助维持细胞结构并支持细胞间通讯。”
为了执行其细胞功能，无论是健康功能还是有毒功能，tau蛋白和α-突触核蛋白都会富集在微小的液滴（也称为凝聚体）中。尽管阻止这些液滴的形成是神经退行性疾病的一种潜在治疗方法，但由于这些液滴也扮演着健康角色，对其进行干预可能会改变正常的神经元功能。
“这引导我们产生了一个想法：与其阻止液滴的形成，我们是否可以创造条件，促使液滴内的tau蛋白和α-突触核蛋白走向健康路径，从而阻止它们走上致病路径？”该研究的共同通讯作者、生物化学与分子药理学副教授Ferreon说道。
“我认为tau蛋白和α-突触核蛋白就像学校里的捣蛋鬼。你可以把他们留在教室里无所事事，只能调皮捣蛋；或者让他们参与功课、运动或戏剧活动，这样他们就不会惹麻烦，”Lucas说。“我们发现，微管蛋白可以引导tau蛋白和α-突触核蛋白这些‘捣蛋鬼’走上健康路径。”
研究团队运用生化和生物物理技术、高分辨率显微镜以及基于神经元的实验，探究了微管蛋白在调节和防止液滴中有毒聚集体形成中的作用。
“当微管蛋白水平较低时（如在阿尔茨海默病中观察到的情况），微管数量减少，tau蛋白和α-突触核蛋白便会形成有毒聚集体，”Lucas说。“但当微管蛋白存在时，tau蛋白和α-突触核蛋白会偏离有害聚集体，转而促进健康微管的组装。微管蛋白通过为这些蛋白质提供有建设性的工作来重新引导它们的活动。”
“我们的研究结果将微管蛋白在神经退行性疾病中的角色从被动的疾病受害者转变为对抗有毒蛋白质聚集的积极保护者，”Ferreon说。“增加微管蛋白池，而不是阻断液滴形成，可以在抑制有毒聚集的同时，保留tau蛋白和α-突触核蛋白的健康功能，这提供了一种潜在的选择性治疗策略。”
这项工作的其他贡献者包括共同第一作者Phoebe S. Tsoi、My Diem Quan、Kyoung-Jae Choi以及共同通讯作者Josephine C. Ferreon，他们均来自贝勒医学院。
这项工作得到了NINDS-NIH基金R01 NS105874、Welch Foundation基金Q-2097-20220331以及NIGMS-NIH基金R01 GM122763的支持。
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