阿尔茨海默症是老年人最恐惧的疾病之一。它剥夺患者的记忆、独立生活能力及清晰思维能力。尽管经过数十年研究，目前仍无治愈方法。当今美国有六百多万人患有此病，预计未来数十年将有数百万人被确诊。
多年来，科学家重点关注脑内名为淀粉样斑块的黏性团块。这种由β-淀粉样蛋白形成的胶状沉积物存在于神经细胞之间，被视为该疾病的标志性特征。由于这些斑块在记忆衰退前数年就已出现，许多新药被设计用于清除它们。虽然部分药物能减少斑块堆积，但症状改善并不显著，促使研究人员寻找新的解释和治疗路径。
一个有前景的方向涉及基因研究。斯坦福医学院神经学家迈克·格雷修斯博士带领的团队一直在研究载脂蛋白E（APOE）基因的作用。该基因存在多种版本（变异体），遗传的版本会显著影响阿尔茨海默症患病风险。
APOE3变异体最为常见，多数人从父母双方各继承一个拷贝。另一种版本APOE2较为罕见，但似乎能预防阿尔茨海默症。而APOE4变异体则令人担忧：携带单拷贝APOE4基因的人患病风险是携带双拷贝APOE3者的2至3倍；若携带双拷贝APOE4，风险则高达10倍。约四分之一的欧洲裔人群至少携带一个APOE4拷贝，该群体中超过半数的阿尔茨海默症患者存在此基因变异。
APOE4还影响症状发作时间。携带该变异体者通常比非携带者早5至10年出现记忆丧失。但风险受祖源和性别影响：例如日本裔携带者风险极高，而非洲裔携带者受影响较小；欧洲裔女性携带单拷贝风险显著上升，而男性影响较小。
自1990年代起，科学家已知APOE4与阿尔茨海默症相关，但具体机制成谜。APOE基因编码的载脂蛋白E负责在全身及大脑中运输脂肪和胆固醇，可能还参与免疫防御。过去尚不清楚载脂蛋白E4是单纯功能不足，还是具有主动危害性。
格雷修斯团队发现关键线索：在超过5.6万人的大型数据库中，他们找到两名老年受试者，其遗传的APOE4基因存在缺陷，完全无法产生载脂蛋白E4，但同时携带一个正常APOE3基因。尽管年龄达七十余岁和九十余岁，两人均未出现认知能力下降，大脑异常健康且无淀粉样斑块堆积。
这一发现表明载脂蛋白E4不仅功能低下，更具有毒性——携带APOE4者完全不产生该蛋白反而优于产生正常量。这颠覆了科学界认知，为药物研发指明新方向：与其增强载脂蛋白E4活性，不如寻找降低其水平的方法。挑战在于载脂蛋白在调控胆固醇等方面至关重要，完全抑制可能引发严重问题。但格雷修斯认为，安全降低APOE4水平而不完全消除是可行的。研究中两名受试者（一个缺陷APOE4拷贝加一个正常APOE3拷贝）的健康状态表明，减少载脂蛋白E4或可保护大脑而不损害心脏等器官。
该发现还凸显了遗传因素如何塑造阿尔茨海默症风险及最佳治疗方案。适用于APOE3携带者的药物可能对APOE4携带者无效，个性化医疗（根据基因图谱定制疗法）或是未来方向。目前尚无简单方法规避APOE4——它是"基因彩票"的一部分。但通过理解其作用机制，科学家希望开发出中和其有害效应的疗法。正如格雷修斯博士所言："载脂蛋白E4并非弱者，而是个冷血杀手。必须清除它。"
这项新研究为长期抗争阿尔茨海默症带来希望。通过靶向这一最强遗传风险因素，医生或能在未来减缓甚至预防该病的毁灭性影响。
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