药物研发需要克服认知盲区的勇气和持续前行的毅力。
在本人参与及指导的数百个早期药物发现项目中，发现新药研发者（包括学术界和初创企业）常犯的错误主要集中在三个领域：化合物性质缺陷、转化验证问题和商业决策失误。这些问题的早期规避将显著提升研发成功率。
化合物性质缺陷
最常见的三大问题是：（1）化合物效力不足；（2）选择性不足；（3）药代性质不佳。在早期发现阶段，化合物效力通常通过生化或重组体系检测，但随着实验体系复杂度的提升，效力通常会显著下降。例如某化合物在生化实验中显示10nM效力，但在细胞实验中可能降至100nM，体内有效性可能需要1µM的暴露量（如Cmax）。需注意获批药物的中位Cmax约为2µM，且患者间暴露量存在5-10倍的个体差异。当细胞实验效力比生化体系下降20-100倍，或异常升高的情况下，都提示潜在问题。意外强效可能源于微管抑制或溶酶体干扰等脱靶效应，这类现象在获批药物中普遍存在，限制了给药剂量。
靶点选择性问题同样严峻。生化实验显示的10-100倍选择性窗口，在复杂体系中可能降至2-10倍。化合物对细胞毒性等安全指标的"选择性"——即体外安全范围（疗效与毒性剂量比值）——是关键参数。建议该安全范围需＞300倍，因体内实验的安全范围通常比体外更窄。
转化验证困境
尽管动物模型在决策中广泛使用，但其对人类疗效的预测能力有限。成功项目往往通过构建"可转化性链条"来验证疾病关联性，具体包括：（1）利用人类细胞/组织模型建立分子靶点与疾病生物学过程的关联；（2）测量临床生物标志物（蛋白/代谢物/转录组）；（3）建立疾病机制与临床终点的衔接。我们此前提出的"发现项目结果路径框架"可系统识别疾病认知和靶点研究的知识缺口，针对性研究可降低风险并开拓替代方向。
商业决策失误
初创研发者常忽视项目价值定位，过度关注化合物专利布局。需注意早期资产具有负净现值（NPV）特征，因药物开发需数千万美元投入且成功率低。建议通过：（1）开发新型筛选平台；（2）阐明疾病机制；（3）建立新型生物标志物；（4）布局多个候选分子；（5）探索替代靶点等策略来提升价值。
关键启示
- 先导化合物≠药物（需追加1亿美元优化费用）
- 建立持续验证机制（生物学认知必然存在偏差）
- 制定B计划（首个项目成功率较低）
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