作为临床医生，你可能已深入了解维生素D缺乏的病理生理机制。但关于这种激素在疾病预防与治疗中不断演变的角色，以下四个事实或许出乎你的意料。
佝偻病的历史地位
你必然知晓维生素D缺乏可导致骨量减少、骨质疏松症以及骨软化症。你也可能了解它与多种非骨骼疾病相关——高血压、高胆固醇血症、多发性硬化症、类风湿性关节炎及部分癌瘤。但在维生素D相关疾病中，佝偻病拥有最悠久的独立疾病认定历史，早在17世纪中叶便有文献记载。
虽然预防这种臭名昭著的致残性疾病的重大进展出现在20世纪初，但维生素D的发现很大程度上归功于偶然性，而佝偻病的病理机制却长期未被阐明。"20世纪20年代，疗养院医生用肝脏治疗患者并治愈佝偻病，却不知其原理在于维生素D，"加州大学旧金山分校医学与皮肤病学系荣休教授、骨内分泌学权威专家丹尼尔·比克尔医学博士、哲学博士指出，"此后才有若干研究团队确认了维生素D的存在。"
与老鼠药的科学渊源
20世纪20年代主导佝偻病研究的团队位于威斯康星大学麦迪逊分校，其研究得益于1913年埃尔默·麦科勒姆和玛格丽特·戴维斯的发现：鳕鱼肝油含有一种脂溶性物质（被命名为"脂溶性A"），该物质不仅是骨骼生长必需品，还关乎其他组织发育。
命名体系颇为复杂：1912年，伦敦利斯特预防医学研究所的生物化学家卡西米尔·芬克创造了"维生素"（" vital amine"的缩写）一词，用以描述其研究疾病（脚气病、坏血病和糙皮病）的致病因素。若熟悉B族维生素，这种关联便不难理解——部分水溶性辅酶属于胺类，如预防脚气病的硫胺素和预防糙皮病的烟酰胺。然而B族维生素的命名源于威斯康星团队优先使用了字母A，尽管芬克更早提出"维生素"概念。
事实证明"脂溶性A"包含多种化合物。1922年，麦科勒姆发现加热或氧化该物质会破坏其促进生长的能力，但保留预防佝偻病的活性。因此，被破坏的化合物被命名为维生素A，而另一化合物称为"抗佝偻病因子"，后定名为维生素D。
两年后，威斯康星大学的生物化学家哈里·斯滕博克发现，用紫外线照射某些食物（如蘑菇、植物性产品和牛奶）可提升其维生素D含量。如今我们明白，这是因食物含前体化合物：蘑菇和植物中的麦角固醇，以及牛奶中的7-脱氢胆固醇。
需明确的是，麦角钙化醇和胆钙化醇并非活性物质1,25-二羟基维生素D——后者需经肝脏和肾脏两次羟基化步骤合成。威斯康星团队历经两代研究者、在威斯康星校友研究基金会（WARF）资助下，才最终阐明羟基化步骤及活性物质与前体的区别。若WARF名称耳熟，正因该基金会资助的研究催生了药物"华法林"——一种抑制维生素K环氧化物再生的抗凝剂。该药20世纪40年代末作为灭鼠剂使用，50年代起转为人类抗凝药物，挽救了包括艾森豪威尔总统在内的众多生命。
华法林的发现实属偶然：20世纪30年代，食用发霉甜三叶草干草的牛群出现出血性死亡。当农户向WARF研究人员求助后，他们分离出致出血化合物双香豆素，并将其改良为以基金会命名的药物。而双香豆素直接影响了华法林的商品名"Coumadin"。
疗养院中的科学线索
当前高血压、高胆固醇血症、多发性硬化症、类风湿性关节炎和癌症均与维生素D研究热点相关。但早在一个世纪前，当它仍被称作"抗佝偻病因子"时，其广泛生理作用已有端倪。
"20世纪20年代，疗养院会将结核病患者带到山顶曝晒阳光，"比克尔说，"这是重要治疗手段且效果显著，但当时无人知晓原理。"
现代研究证实，维生素D正是阳光对抗结核病的关键。如今维生素D与免疫学的关联已显而易见——巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞均存在维生素D受体。
骨质脱矿化虽与衰老和疾病密切相关，但也是载人航天的重大挑战。即便数月失重状态即可导致显著骨量流失，美国宇航局报告显示4-6个月任务期间骨密度下降1%-1.5%。
试想：你因双博士学位和堪比奥林帕斯山的学术成果被选为宇航员，又经十年训练前往火星。出发时骨密度如45岁健康者，归来时却已退化至90岁水平，伴随髋部骨折高风险。
正因如此，太空医学在应对骨流失问题时，与地球防治策略一致——强调负重运动、双膦酸盐药物和维生素D补充。
比克尔回忆，他在1980年代曾为美国宇航局提供太空骨内分泌学建议，并参与首批失重对骨骼影响的研究："我们大量采用'后肢悬吊模型'——一种通过卸载啮齿类动物负重模拟人体股骨颈等部位失重的常用技术。发现大鼠两周内骨密度下降约15%，且长骨流失显著，而头部和前肢未受影响。"
有趣的是，团队观察到后肢卸载时1,25-二羟基维生素D水平显著降低。"当时技术有限（肾脏1-羟化酶基因尚未克隆），但我们确认这种大幅下降未伴随钙或甲状旁腺激素明显变化，"他说。
当研究人员向动物注入活性维生素D以验证其护骨假说时，结果却适得其反。"结合其他团队研究，我们首次认识到：过量1,25-维生素D会导致骨软化症并抑制骨形成，"在悬吊大鼠实验中他解释道。
目前美国宇航局阿尔忒弥斯二号任务已进入载人重返月球倒计时（距上次登月已逾52年），微重力对骨骼影响的研究即将加速。维生素D的奥秘或将带来更多惊喜。
大卫·沃姆弗莱什医学博士自2019年起持续为《Medscape医学新闻》撰稿。
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