硒补充在格雷夫斯眼病中的应用：对血液浓度及临床效果的影响Selenium Supplementation in Graves’ Orbitopathy: Effects on blood co | OPTH

硒补充在格雷夫斯眼病中的应用：对血液浓度及临床效果的影响

目的： 评估格雷夫斯眼病（GO）患者在不同严重程度下接受硒补充后血液硒浓度变化及相关临床效果。

研究设计： 回顾性研究。

患者与方法： 我们回顾性分析了2019年1月至2021年1月期间在一家三级医疗中心接受硒补充治疗（每日总剂量210μg，持续六个月）的GO患者的医疗记录。在基线和治疗后评估了包括视力、眼球突出度、眼睑开度、临床活动评分（CAS）、GO严重程度、格雷夫斯眼病生活质量（GO-QoL）评分以及硒浓度在内的临床参数。对未同时接受其他GO治疗的患者进行了亚组分析。

结果： 共纳入48名患者（52.1%为女性，平均年龄46.33±11.47岁），疾病严重程度分为轻度（22.9%）、中重度（70.8%）和威胁视力型（6.3%）。平均硒浓度从90.46±16.40μg/L增至113.67±19.64μg/L（均值差：23.21±24.75μg/L；95%置信区间：16.02–30.39，P<0.001）。在37名未接受其他GO治疗的患者中，13名（35.13%；P=0.02）的CAS显著改善，眼睑水肿发生率从22.2%降至5.6%（P=0.03）。GO-QoL外观子量表评分显著提高（平均变化：8.16±23.14；95%置信区间：0.33–15.99；P=0.04），而视觉功能评分的变化无统计学意义。

结论： 硒补充与GO患者硒浓度的显著增加以及CAS、眼睑水肿和生活质量的临床显著改善相关。这些发现支持硒治疗在GO管理中的潜在作用。然而，需要更大规模的随机对照试验来确认这些观察结果并指导剂量建议。

关键词： 硒补充、血液浓度、格雷夫斯眼病

引言

格雷夫斯眼病（GO）是一种炎症性自身免疫性疾病，影响约25-50%的格雷夫斯甲状腺功能亢进（GH）患者。其发病机制涉及甲状腺滤泡细胞和眶成纤维细胞共享的抗原的交叉反应性。眶和血管周围组织中的浸润性淋巴细胞启动由细胞因子、生长因子和活性氧（ROS）介导的炎症级联反应。这些介质刺激眶成纤维细胞增殖并分化为脂肪细胞和肌成纤维细胞，导致亲水性糖胺聚糖的过量产生。由此产生的眶组织扩张导致了GO的特征性临床体征和症状。

硒（Se）是一种具有强效抗氧化和抗炎特性的必需微量营养素。它通过25种已知的含硒蛋白（在活性中心包含硒半胱氨酸）在甲状腺激素代谢中发挥关键作用。人体中硒浓度最高的部位是甲状腺，其中的硒酶——包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、硫氧还蛋白还原酶和碘甲状腺原氨酸脱碘酶——有助于中和甲状腺激素合成过程中产生的ROS。

血清硒和循环硒蛋白浓度通常用于评估硒状态。硒缺乏与各种甲状腺疾病相关，如甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺肿和格雷夫斯病。GO患者往往比无眼病的格雷夫斯病（GD）患者具有更低的硒浓度。硒不足也与GO更严重的临床表现相关。

硒补充在GD和GO中的潜在益处已引起越来越多的关注。对10项随机试验的系统评价发现，硒在3个月和6个月时均改善了甲状腺功能。另一项对四项随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，与安慰剂相比，硒补充改善了GO患者的临床结局和生活质量。然而，尚不清楚硒是否应仅用于硒缺乏的患者，还是也适用于硒摄入量最佳的患者。此外，狭窄的治疗窗口引发了安全性担忧，因为过量摄入可能接近毒性水平。补充前血浆硒浓度高于122μg/L与癌症和2型糖尿病风险增加相关。硒水平超过150μg/L与死亡率中度增加相关。硒中毒的临床表现包括恶心、呕吐、指甲脆性、指甲变色、脱发、疲劳、易怒和大蒜味呼吸。

关于GO患者补充后血清硒浓度变化的文献记载较少。先前的试验使用了不同的剂量和持续时间，通常没有协调评估临床结局和硒浓度。

本研究旨在评估泰国GO患者补充六个月后血硒浓度的变化，并评估相应的临床结局。我们的发现可能有助于为该人群的硒治疗提供更加个性化和循证的方法。

材料与方法

研究设计与伦理批准

这项回顾性观察研究在梅塔普拉查拉克（拉京寺）医院的甲状腺眼病诊所进行。它获得了梅塔普拉查拉克（拉京寺）医院机构审查委员会（IRB批准号：024/2566）的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》原则。患者通过2019年1月至2021年1月的电子医疗记录进行识别。在向所有纳入患者详细解释研究内容及其数据用于研究目的后，获得了知情同意。

样本量计算

使用配对t检验的公式计算样本量。根据我们的初步研究，GO患者补充前的平均硒浓度为97.99±20.45μg/L，而预测的补充后浓度为106.95μg/L，类似于健康泰国人群观察到的水平。设定临床显著差异为0.05（I类错误=0.05，双侧），II类错误为0.2，效能为80%。为考虑20%的脱落率，计算出的总样本量为48名参与者。

参与者

纳入标准为年龄≥18岁、诊断为GO并完成六个月硒补充的患者。排除标准包括饮食失调、胃肠道吸收障碍、硒过敏、妊娠、哺乳、慢性肾病、硒浓度≥120μg/L或与GO无关的视力丧失。

数据收集

收集的人口统计学数据包括年龄、性别、吸烟史、基础合并症、甲状腺疾病诊断、入组时的甲状腺状态以及甲状腺疾病和GO的既往治疗。在基线和硒补充六个月后记录临床参数，包括血清硒浓度、视力（VA）、眼球突出度测量、眼睑开度宽度、临床活动评分（CAS）、根据EUGOGO分类的疾病严重程度以及格雷夫斯眼病生活质量（GO-QoL）评分。

GO评估标准

CAS使用七项量表计算，包括：（1）自发性眼球后疼痛，（2）眼球运动时疼痛，（3）眼睑发红，（4）结膜发红，（5）眼睑肿胀，（6）泪阜或皱襞肿胀，以及（7）结膜水肿。CAS≥3表示活动性疾病。GO严重程度分类如下：（1）轻度：眼睑退缩<2mm，轻度软组织受累，眼球突出<3mm（根据种族和性别调整的正常值），间歇性复视，以及对润滑剂有反应的角膜暴露；（2）中重度：眼睑退缩≥2mm，中度/重度软组织受累，眼球突出≥3mm和/或持续性复视；以及（3）威胁视力型：甲状腺功能异常性视神经病变或角膜破裂。所有临床评估均由训练有素的眼科医生使用GO临床评估图谱进行，并由一名眼整形外科医生进行一致性确认。

生活质量评估

使用经过验证的泰语版GO-QoL问卷评估生活质量，该问卷包含16个项目，分为两个子量表：视觉功能和外观。任一子量表变化≥6分被认为是最低临床重要差异（MCID）。

硒补充与实验室分析

甲状腺眼病诊所的所有患者在基线时都接受了常规硒状态评估。基线血硒浓度低于120μg/L的患者接受了硒氨基酸复合片剂（The British Dispensary (L.P). Co., Ltd, Samut Prakan, Thailand），每日总剂量为210μg（每片70μg，每日3片），持续六个月，基于先前的临床试验数据。在基线和六个月时采集血样。血清通过离心分离，并在玛希敦大学医学技术学院使用石墨炉原子吸收分光光度法（SpectrAA 600, Varian, Victoria, Australia）配合硒特异性电极放电灯进行分析。

统计分析

使用描述性统计总结人口统计学和临床特征。分类变量以频率和百分比表示。连续变量根据数据分布表示为均值±标准差或中位数与四分位距。对于推断分析，使用配对t检验评估正态分布连续变量的变化，而非正态分布数据则使用Wilcoxon符号秩检验。根据需要，对配对分类数据应用McNemar或精确检验。为评估仅归因于硒补充的临床结局变化，对在六个月补充期间未接受其他GO治疗的患者进行了亚组分析。为每个比较计算95%置信区间（CI）。P值<0.05表示统计学显著性。所有统计分析均使用SPSS 28.0版（IBM Corp., Chicago, IL, USA）进行。

结果

参与者特征

本研究共纳入48名患者。他们的基线人口统计学数据和临床特征总结在表1中。平均年龄为46.33±11.47岁，52.1%（n=25）为女性。大多数参与者（93.8%）被诊断为GD，在入组时79.2%处于甲状腺功能正常状态。GO严重程度被分类为轻度11例（22.9%）、中重度34例（70.8%）和威胁视力型3例（6.3%）。基线时平均CAS为0.73±0.96（范围：0–3），表明大多数病例为非活动性。在硒补充的六个月内，11名患者（22.91%）接受了其他GO治疗：仅系统性类固醇1例（2.08%）、仅手术7例（14.58%）、类固醇和手术联合治疗3例（6.25%）。2名患者（4.1%）报告了轻度副作用，包括恶心和腹胀。未观察到严重不良反应或毒性。

硒浓度变化

血清硒浓度在补充后显著增加。平均硒浓度从基线时的90.46±16.40μg/L增至六个月时的113.67±19.64μg/L（均值差：23.21±24.75μg/L；95%置信区间：16.02–30.39，P<0.001）（图1）。大多数个体患者的硒浓度呈上升趋势（图2）。

硒补充后的临床结局

对研究期间未同时接受其他GO治疗的37名患者进行了亚组分析。观察到几个临床参数的改善。13名患者（35.13%）在六个月时CAS显著改善（P=0.02），其他人未见恶化。眼睑水肿患者数量从基线时的8名（22.2%）显著减少至六个月时的2名（5.6%）（P=0.03）。

生活质量（GO-QoL）评分

两个GO-QoL子量表的生活质量均有所改善（表2和图3）。外观子量表评分从65.97±27.85增至74.13±23.91（均值差：8.16±23.14；95%置信区间：0.33–15.99，P=0.04）。视觉功能子量表评分从54.69±30.33增至61.81±29.08，但差异未达到统计学意义（均值差：7.12±30.00；95%置信区间：-3.03–17.27，P=0.16）。

其他眼部参数

双眼的视力（LogMAR）、眼睑开度宽度或眼球突出度测量均未观察到统计学显著变化（所有比较的P>0.05）（表2）。

讨论

这项回顾性研究评估了硒补充对泰国GO患者血清硒浓度和临床结局的影响。我们的发现表明，为期六个月的210μg/天硒补充方案显著增加了血清硒浓度，并与临床改善相关，特别是在CAS、眼睑水肿和通过GO-QoL评分测量的生活质量方面。

血清硒的最佳范围估计在90-120μg/L之间，这被认为足以实现最大硒蛋白表达。在本研究中，基线硒浓度在或接近这一最佳范围内，但补充仍导致显著增加（均值差：23.21μg/L；P<0.001），表明即使对于非明显缺乏的个体，额外的硒也可能提供治疗益处。然而，过量的硒摄入可能带来风险，包括内分泌功能紊乱，并与2型糖尿病和某些癌症发病率增加相关。这些发现强调了在补充前和补充期间进行个体化剂量和仔细监测硒状态的必要性。

与先前随机对照试验的报告一致，我们观察到硒治疗对GO患者的临床益处。在未同时接受其他GO治疗的患者中，超过三分之一的患者CAS显著改善（P=0.02），眼睑水肿患病率显著降低（P=0.03）。虽然我们未观察到眼球突出或眼睑开度的显著变化，但我们的发现支持硒可能主要影响GO的软组织炎症和活动性而非结构性变化的假设，例如眼球突出、复视和眼睑退缩。尽管硒主要减少氧化应激和炎症，但它对结构性变化的效果较差，原因有几个：它主要针对炎症而非组织重塑和纤维化；结构性改变源于成纤维细胞、脂肪细胞和细胞因子之间的复杂相互作用，而硒不直接影响这些；当这些结构性改变变得明显时，GO可能已进展到炎症最小的非活动阶段；并且硒对导致眶结构性改变的成纤维细胞增殖或前脂肪细胞分化没有显著影响。

此外，为将这些发现与疾病的自然病程进行比较，一项替普木单抗研究中的安慰剂组在六个月时CAS降低了21%。在英国未经治疗的甲状腺眼病（TED）患者系列中，22%经历了显著改善，42.4%显示最小变化，22%保持稳定，14%恶化。

生活质量的改善是明显的，特别是GO-QoL问卷的外观子量表。这与先前显示硒补充增强患者报告结局的研究一致。视觉功能子量表显示出改善的趋势，但变化未达到统计学意义，与泰国人群的研究结果相似，可能是由于大多数参与者的基线CAS较低且疾病状态相对非活动。

我们的研究通过展示硒浓度变化与临床结局的真实世界数据，为不断增长的文献增添了内容。它是泰国首批评估GO患者对硒治疗的生物化学反应的研究之一，并提供特定区域数据以支持临床决策。

然而，应承认几个局限性。相对较小的样本量可能限制了检测某些结局变化的能力。缺乏对照组和依赖回顾性数据可能引入了偏差。此外，进行了亚组分析以隔离硒的效果，但不能排除来自未测量变量的残余混杂。

结论

本研究表明，硒补充显著增加了血清硒浓度，均值差为23.21±24.75μg/L，并可能支持个体化硒剂量的概念。在不同严重程度的非活动性GO患者中观察到临床显著益处，特别是在CAS改善、眼睑水肿减少和GO-QoL外观评分增强方面。这些发现表明，硒补充可能在GO管理中作为有价值的辅助治疗，同时确保安全性。然而，需要进行更大样本量和随机对照试验的进一步研究，以验证这些结果并为GO患者的硒使用制定循证指南。

资金

本研究获得了泰国公共卫生部医疗服务司梅塔普拉查拉克（拉京寺）医院的研究资金支持。

披露

所有作者报告在本工作中无利益冲突。

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