小胶质细胞开关被发现可保护免受阿尔茨海默病侵害
研究揭示脑免疫细胞如何对抗而非加剧阿尔茨海默病
在阿尔茨海默病（痴呆症的主要原因）中，小胶质细胞——大脑的免疫防御者——既可以作为保护者也可以作为攻击者，影响疾病的发展进程。
西奈山伊坎医学院的研究人员与德国科隆马克斯·普朗克衰老生物学研究所、洛克菲勒大学、纽约市立大学及其他国际合作伙伴密切合作，发现了一种独特的神经保护性小胶质细胞群体，这可能指向阿尔茨海默病的新治疗方法。
在11月5日发表于《自然》杂志的一项研究中，研究团队报告称，表达水平降低的转录因子PU.1且共表达淋巴样受体CD28的小胶质细胞能够限制神经炎症，并减缓大脑中淀粉样斑块的积聚和神经毒性tau蛋白的扩散——这些是阿尔茨海默病病理的主要特征。
PU.1是一种结合特定DNA序列以控制遗传信息转录的蛋白质，决定基因何时以及如何开启或关闭。CD28是一种存在于T细胞表面的共刺激受体，有助于启动和维持有效的适应性免疫反应。
利用阿尔茨海默病小鼠模型、人类细胞和人类脑组织，研究人员证明降低PU.1会促进小胶质细胞上淋巴样免疫调节受体蛋白的表达。尽管数量稀少，这些神经保护性小胶质细胞对大脑炎症具有广泛的抑制作用，并保护小鼠的认知功能和生存。研究人员发现，从这一小部分小胶质细胞中删除CD28会加剧炎症并加速斑块生长，突显了CD28在保护性小胶质细胞活动中的关键作用。
“小胶质细胞在阿尔茨海默病中不仅仅是破坏性的反应者——它们可以成为大脑的保护者，”西奈山伊坎医学院神经科学系Nash家族讲席教授、弗里德曼脑研究所胶质生物学中心联合主任、马克斯·普朗克衰老生物学研究所所长、论文高级作者Anne Schaefer医学博士说道。“这一发现扩展了我们对小胶质细胞状态的显著可塑性及其在多种脑功能中重要作用的早期观察。它也强调了国际合作在推进科学进步中的不可或缺性。”
“令人惊讶的是，免疫学家长期以来已知在B细胞和T淋巴细胞中起作用的分子也能调节小胶质细胞活动，”洛克菲勒大学免疫学、病毒学和微生物学Plutarch Papamarkou讲席教授、论文合著者Alexander Tarakhovsky医学博士补充道。“这一发现正值调节性T细胞作为免疫主要调控者获得重大认可之际，突显了跨细胞类型的免疫调节共享逻辑。它也为阿尔茨海默病的免疫治疗策略铺平了道路。”
该研究建立在西奈山伊坎医学院基因组学Jean C.和James W. Crystal讲席教授、遗传学和基因组科学系主任、西奈山罗纳德·M·勒布阿尔茨海默病中心创始主任、该研究高级合著者Alison M. Goate博士的开创性遗传工作基础上。她早前发现SPI1基因（编码PU.1的基因）的一个常见变异与降低阿尔茨海默病风险相关。
“这些结果为为什么较低的PU.1水平与降低阿尔茨海默病风险相关提供了机制性解释，”Goate博士说。
PU.1-CD28轴的发现为理解保护性小胶质细胞状态建立了分子框架，并突显了靶向小胶质细胞的免疫疗法改变阿尔茨海默病进程的巨大潜力。
参考文献： Ayata P, Crowley JM, Challman MF, 等. 淋巴样基因表达支持神经保护性小胶质细胞功能. 《自然》. 2025:1-9. doi: 10.1038/s41586-025-09662-z
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