急性髓系白血病（AML）仍然是最难治疗的血液癌症之一。尽管药物组合通常比单一药物更有效，但其真实的作用机制一直鲜为人知。一项发表在《自然·通讯》上的新研究引入了CoPISA——组合蛋白质组整体溶解度/稳定性变化分析，这是一种强大的高通量蛋白质组学工作流程，可揭示药物组合如何以单药无法实现的方式重塑可溶性蛋白质组。
由坦佩雷大学高级研究员莫希丁·贾法里领导的研究团队将CoPISA应用于两种极具前景的AML药物组合：LY3009120 + sapanisertib（LS）和Ruxolitinib + ulixertinib（RU）。
贾法里解释说：“这些组合此前已在AML细胞系、患者样本和斑马鱼异种移植模型中显示出优异的疗效和低毒性。目标是揭示其成功背后的机制基础。”
在肿瘤学中，联合疗法很大程度上仍是通过经验选择的。现有方法可以揭示两种药物是否具有协同作用，但无法解释它们在分子水平上如何协同工作。
CoPISA通过提供一种全面追踪药物如何重塑蛋白质组的方法填补了这一空白。该方法捕获整个蛋白质组中蛋白质溶解度和稳定性的变化，使研究人员能够看到治疗所影响的直接和间接蛋白质靶点。
贾法里说：“同时，它揭示了仅当药物联合使用时才会出现的涌现效应——这些效应无法从单药数据中预测。通过这种方法，CoPISA提供了对药物相互作用更深入的机制理解。”
新识别的机制：“联合靶向”
该研究发现了仅在两种药物同时存在时其溶解度或稳定性才发生变化的蛋白质，这一现象被称为“联合靶向”。这些所谓的“AND门”效应意味着两种药物必须共同作用才能产生特定结果，就像一个只有在满足两个条件时才会响应的系统。因此，该组合产生了无法从单药数据预测的生物学效应。
值得注意的是，这些组合独特地靶向了几种AML关键蛋白，包括DNMT3A、NPM1和TP53，揭示了单药无法暴露的脆弱性。
每种药物组合都产生了自己独特的机制特征。LS组合（LY3009120 + sapanisertib）影响了与SUMO化、染色质凝聚、有丝分裂和VEGF相关粘附相关的细胞过程。
相比之下，RU组合（ruxolitinib + ulixertinib）破坏了DNA损伤检查点调控、线粒体生物能量学和RNA剪接，显示出与LS明显不同的机制特征。
这些发现表明，每种药物组合以独特的方式重塑细胞网络，破坏白血病细胞赖以生存的多个过程。
贾法里说：“这些结果将CoPISA定位为精准指导联合疗法设计的有力新工具。通过揭示药物在机制层面的相互作用，该方法可以识别出最优兼容的药物对，发现耐药通路和以前未被识别的治疗靶点，并通过支持选择毒性最小的组合来提高治疗安全性。”
此外，CoPISA为推进在遗传异质性癌症（如AML）中的精准医学提供了宝贵基础，在这些癌症中，量身定制的治疗策略对于改善患者预后至关重要。
贾法里说：“我们目前正在将CoPISA应用于AML中更多的药物组合，并将该方法扩展到急性淋巴细胞白血病（ALL）。我们的初步结果与这些发现一致，并且非常令人鼓舞。”
由于CoPISA依赖于通用的物理化学读数，它广泛适用于各种疾病和药物类别，不仅限于白血病。
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