阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，会逐渐损害记忆、影响思维能力，并最终干扰日常功能。它是痴呆症最常见的病因，影响全球数百万家庭，并给家庭带来巨大的情感和经济负担。
在阿尔茨海默病中，两种关键蛋白质——细胞外的β-淀粉样蛋白斑块和一种称为tau的细胞内蛋白质——会破坏大脑细胞之间的通信，导致细胞损伤和死亡。当tau变得异常时，会形成神经原纤维缠结并在大脑关键区域扩散，触发细胞死亡和阿尔茨海默病特有的认知能力下降。
由阿拉巴马大学伯明翰分校、芝加哥伊利诺伊州拉什大学医学中心和纽约州雪城州立大学上州医科大学研究人员领导的一项发表在《神经元》杂志上的研究，为阿尔茨海默病的一个基本谜题提供了新的见解：tau缠结如何从一个大脑区域传播到另一个区域。该研究结果表明，靶向扩散中的tau可能为减缓或预防阿尔茨海默病进展提供可行的途径。
Tau是一种微管相关蛋白，存在于大脑神经元内部，通过作为"支架"帮助支持神经元的内部结构。然而，在阿尔茨海默病患者中，tau蛋白开始在细胞内粘在一起。这些缠结聚集在一起并损害神经功能，最终杀死细胞。tau扩散得越多，记忆丧失就越严重。一直不清楚的是tau如何通过大脑网络传播的机制。
"tau的小片段构成了神经元内部的聚集体，并通过大脑从一个神经元传播到另一个神经元。神经元相互连接，并通过突触相互'交谈'。这使它们能够在大脑中移动，并在不同的大脑区域沉积和聚集，直到到达新皮质，"阿拉巴马大学神经病学和神经生物学教授、帕齐·W·和查尔斯·A·科拉特神经科学教授、本研究的通讯作者Jeremy Herskowitz博士说。"虽然这是一个理论；我们的论文表明，随着人们年龄增长，这很可能是作用机制。"
Herskowitz说："这对治疗开发和理解疾病工作原理都是阿尔茨海默病研究的重大进步。"
Herskowitz和他的团队分析了128名ROSMAP参与者的死后脑样本和纵向数据，ROSMAP是拉什大学的一项研究，涉及65岁以上的天主教神职人员，他们每年接受评估并在死后捐献大脑。参与者死亡时平均年龄为91岁，近三分之一患有阿尔茨海默病痴呆。为这项研究收集功能性磁共振成像和死后数据花了十年时间。
研究人员检查了每位参与者的两个脑样本。一个样本来自对记忆回忆至关重要的下颞叶。第二个样本来自支持工作记忆和复杂思维的上额叶。Tau通常首先在颞叶中积累，然后扩散到额叶。这种进展反映了从早期记忆问题到更高级认知能力下降的转变。
研究人员整合了ROSMAP参与者提供的多种信息。首先，他们将两个大脑区域的tau种子与每个人的遗传数据一起查看，以确定tau种子是否导致了tau缠结的形成。他们使用了一种称为孟德尔随机化的方法，有助于确定因果关系。
称为生前功能性磁共振成像的大脑连接性数据用于检查每个人独特的大脑布线模式，并评估个人布线差异是否影响tau种子缠结的数量以及缠结扩散的范围。
"我们使用了一种称为孟德尔因果关系的遗传方法来得出结论，即颞皮层中产生的种子导致了新皮质中的神经原纤维缠结病理。我们使用的孟德尔因果关系是一种统计算法，利用了我们从每位参与者获得的基因组DNA，这使我们能够得出这个结论，"Herskowitz说。
这项研究代表了迄今为止对人类大脑中tau种子生物活性的最大规模调查，且首次与功能性磁共振成像数据配对。总体结果表明显著发现。研究人员发现，tau种子主要沿着个体的自然通信路径扩散。这些路径中，神经元在突触处连接，形成一个因人而异的庞大网络。Tau种子似乎沿着这些路径移动，从一个突触到下一个突触，并在行进过程中播种新的缠结。简而言之，个人独特的大脑连接性有助于决定tau病理进展的速度和范围。
虽然未来研究有必要充分探索tau种子通过突触在大脑皮层上传播所使用的特定机制，但该研究清楚地表明，神经元布线的个人差异会影响阿尔茨海默病病理的扩散。总体而言，这些发现加强了靶向tau种子以减缓或阻止阿尔茨海默病进展的治疗潜力。
先前的临床试验研究表明，tau在细胞外传播时容易被治疗性抗体靶向。通过这些新颖的研究发现，现在知道了抗体成功的理由。
"tau抗体将阻止tau从一个大脑区域传播到下一个区域。如果你阻止这种传播，它将延迟或预防阿尔茨海默病痴呆，"Herskowitz说。
研究"Tau seeds induce neurofibrillary tangle formation across brain regions via individual specific connectivity"的第一作者是阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系的Audrey Weber博士。
该研究的其他作者包括阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系和神经退行性疾病和实验治疗中心的Kelsey M. Greathouse；拉什大学医学中心的大卫·A·贝内特和Shinya Tasaki；以及拉什大学医学中心和纽约州立大学上州医科大学的Chris Gaiteri和Bernard Ng。
研究支持来自美国国立卫生研究院的资助：F99AG083305、T32NS095775、R21AG085379、P30AG086401、R01AG061800、R01AG061798、R01AG057911、U01AG46152、U01AG61356。
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