新冠的神经精神和认知后遗症 - 认知障碍

摘要

2019冠状病毒病（COVID-19）可能对已从COVID-19康复的个体产生长期的心理健康影响。目前，全球正积极采取行动，认识并规划如何应对受全球大流行影响的所有人的心理健康问题。这不仅包括COVID-19患者，还包括普通公众和医疗工作者。同时，还需要了解病毒本身在心理健康障碍和长期心理健康后遗症的病理生理学中的作用。新兴证据表明，COVID-19患者会出现头痛、意识改变和感觉异常等神经症状。尸检中也观察到脑组织水肿和部分神经退行性变。此外，有报道称病毒有可能造成神经系统损伤。这些发现共同指向病毒在急性精神症状和长期神经精神后遗症发展中的可能作用。与COVID-19感染相关的脑病理变化可能对认知过程产生长期影响。来自其他病毒性呼吸道感染的证据，如严重急性呼吸综合征（SARS），提示可能出现精神障碍、长期神经精神障碍和认知问题。在本文中，我们将回顾和评估现有的关于COVID-19急性和可能长期神经精神表现的证据。我们将讨论可能的病理生理机制，以及这些发现对制定长期监测和管理此类患者的策略的影响。

引言

冠状病毒是单链RNA病毒，曾引起两次众所周知的疫情爆发：(1) 2002年的严重急性呼吸综合征（SARS）；(2) 2012年的中东呼吸综合征（MERS）。自2019年12月以来，中国武汉报告了多例非典型肺炎病例。一种新型冠状病毒被确定为病因，随后被世界卫生组织命名为"严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）"。众所周知，冠状病毒主要影响呼吸道，大多数患者仅出现类似普通感冒的轻微症状（如鼻塞/流涕、头痛、打喷嚏、发热、味觉和嗅觉丧失等），且疾病具有自限性。然而，如果病毒到达下呼吸道，在新生儿、老年人和免疫功能低下等易感人群中，可能导致肺炎、支气管炎、哮喘加重、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和急性呼吸综合征（ARS），正如在SARS、MERS和现在的COVID-19中所见（Desforges等，2014；Raj等，2014）。不幸的是，冠状病毒是一种机会性病毒，可以逃避免疫反应，潜在地扩散到呼吸道上皮细胞以外的其他细胞。几种冠状病毒已被证明具有神经侵入性，包括SARS和MERS（Gu等，2005；Xu等，2005；Arabi等，2015）。

截至2020年6月28日，SARS-CoV-2已在全球感染超过1000万人（Dong等，2020），且疫情仍在持续增长。SARS-CoV-2引起的疾病被称为2019冠状病毒病（COVID-19），其表现不仅限于呼吸道疾病，还影响心血管、肾脏和神经系统功能（Yuki等，2020）。从西班牙流感和SARS等以往疫情可知，病毒感染不仅有急性影响，还有疾病本身以及政府采取的隔离、社交距离和封锁等控制措施带来的社会效应所导致的长期后遗症。

在本文中，我们旨在了解SARS-CoV-2感染对大脑的病理生理学、可能影响以及长期神经精神和认知后果。了解神经精神和认知后果非常重要，因为已有数百万人受到影响；更多人未被检测到，且感染人数仍在上升。如果其中相当一部分人出现神经精神并发症，对公共卫生的影响可能会很大。因此，了解COVID-19的神经精神和认知后果至关重要。在本文中，我们将简要概述COVID-19如何影响中枢神经系统（CNS），回顾有关CNS影响的新兴证据，并探索COVID-19感染的可能神经精神后遗症。我们将讨论多种神经精神和认知并发症，这些并发症可能影响相当大比例的先前感染过COVID-19的个体。反过来，这可能导致患有精神和认知问题的患者数量潜在增加。了解和评估COVID-19后的认知后果非常重要，因为它可用于评估个人有效工作、驾驶、管理财务、参与日常家庭活动或做出知情决策的能力。可以规划适当的神经心理康复来修复或补偿COVID-19幸存者的认知缺陷。

神经精神后果是由于直接脑损伤、疾病或通过免疫反应或医疗治疗对中枢神经系统的间接影响而引起的神经、精神和认知问题（Rogers等，2020）。调查显示，COVID-19的急性精神表现包括压力、焦虑和抑郁增加（Asmundson和Taylor，2020）。从长期来看，精神表现也可能受到疾病结果、耻辱感或与接受重症监护相关的记忆和失忆的影响（Jones等，1998）。超过三分之一的住院患者报告了头痛、意识改变、急性脑血管事件、惊厥和共济失调等急性神经症状（Mao等，2020）。注意力和执行功能障碍等急性认知并发症的报告也在出现（Rogers等，2020；Varatharaj等，2020）。然而，我们只能推测COVID-19的长期神经精神和认知后果。

新冠的神经精神和认知后果的病理生理学

SARS-CoV-2是一种新型病毒，其对各种生理系统的病理生理机制尚未完全了解。然而，可以从其他冠状病毒亚型中学到很多。冠状病毒主要影响上呼吸道，但已在感染个体的脑和脑脊液中检测到（Bohmwald等，2018）。冠状病毒可能通过几种机制损害神经系统。这些机制可能包括直接感染损伤、通过血液循环途径进入、神经元途径、缺氧损伤、免疫损伤以及通过结合血管紧张素转换酶2（ACE2）。冠状病毒的神经嗜性使其能够逃避宿主的免疫反应并达到潜伏状态。这使它们成为引起急性和迟发性神经效应的有力因素。尽管早期迹象表明SARS-CoV-2在脑中的表达与SARS-CoV-1和MERS的表达略有不同，但它仍然是导致短期和长期神经精神和认知并发症的潜在来源。有关这些机制的详细讨论，请参见Wu等（2020）。神经元途径通过嗅神经和ACE2的作用已被观察到是导致COVID-19中神经精神和认知并发症的主要病理生理机制（Mirfazeli等，2020；Pantelis等，2020）。这主要是因为冠状病毒影响呼吸道并可以到达呼吸道上皮细胞和嗅神经中的ACE2酶，为冠状病毒进入中枢神经系统提供途径。

神经元途径

神经嗜性病毒，如冠状病毒，使用感觉和运动神经元通路进入中枢神经系统。神经元途径的一个例子是嗅神经（Desforges等，2019）。这是通过鼻腔和前脑中嗅神经和嗅球的独特组织介导的。因此，病毒可以到达脑和脑脊液，导致炎症和脱髓鞘反应。如果感染确立，则病毒可以在不到7天内到达整个脑和脑脊液（Bohmwald等，2018）。49%的COVID-19患者报告了嗅觉和味觉问题（嗅觉丧失、嗅觉减退和味觉丧失）（Hornuss等，2020；Vaira等，2020），这暗示了通过嗅神经神经元途径的中枢神经系统感染的可能性。

ACE2及其在神经精神并发症中的作用

ACE2酶广泛存在于包括口鼻、呼吸道、心血管、脑血管和免疫系统在内的各种器官中。口鼻粘膜中ACE2的高密度及其与SARS-CoV-2的结合可能解释了COVOD-19中的嗅觉症状（嗅觉丧失）（Lechien等，2020）。冠状病毒直接与呼吸道上皮细胞中的ACE-2受体结合，引起细胞因子风暴，导致COVID-19患者广泛炎症，导致多器官损伤和表现为谵妄和惊厥的免疫介导性脑病。神经炎症是精神障碍发展的一个公认机制（Yuan等，2019）。它还可能导致高凝状态，引起缺血性中风和其他血管事件（Fotuhi等，2020）。ACE2在控制血压方面起着重要作用，但与SARS-CoV-2结合可能导致血压升高，从而增加脑出血的倾向。这也可能解释了患有合并代谢疾病的COVID-19患者的死亡率增加，如高血压、高体重指数和糖尿病（Fang等，2020）。还有人提出SARS-CoV-2的刺突蛋白可以与毛细血管中的ACE2受体结合，破坏血脑屏障，使病毒直接进入大脑（Wu等，2020）。神经元具有高密度的ACE-2，如果它们穿过血脑屏障，与冠状病毒的高结合性。SARS-CoV-2可以在从COVID-19急性影响中康复的患者神经元中潜伏，通过引起脱髓鞘和神经退行性变增加长期后果的风险（Lippi等，2020）。

冠状病毒的神经精神和认知效应

急性效应

短期内，20-40%的COVID-19病例可能出现神经精神并发症，如脑血管事件、头痛、头晕、脑病、嗅觉丧失、味觉丧失和情绪问题（Bo等，2020；Crunfli等，2020；Lu等，2020；Mao等，2020；Mirfazeli等，2020；Troyer等，2020；Varatharaj等，2020；Wu等，2020；Zhang等，2020），见表1。冠状病毒感染对中枢神经系统的急性影响表现为病毒性脑炎、感染中毒性脑病和急性脑血管疾病。在最近的一项荟萃分析综述中，Rogers等（2020）报告了SARS和MERS感染的神经精神短期和长期后果。他们报告说，在急性疾病期间，27-41%的病例有神经精神症状，如困惑、情绪低落、焦虑、记忆受损和失眠。还报告了类固醇引起的躁狂和精神病。该荟萃分析还查看了有关COVID-19感染和神经精神后果的可用数据，发现65-69%的重症监护病房患者存在困惑和激动。重要的是，出院时，33%的COVID-19患者存在执行功能障碍。同样，在一项英国范围的监测研究中，报告了153名患者在COVID-19感染后出现神经和神经精神并发症（Varatharaj等，2020）。其中21例发展为新的可诊断精神障碍。另一个值得注意的观察是年龄对意识状态改变和脑血管事件的影响。37名患者出现意识状态改变，其中49%的患者年龄小于60岁。然而，在74名表现为脑血管事件的患者中，81%的患者年龄超过60岁。在另一项报告中，Mao等（2020）报告了COVID-19的神经表现。该研究有214名轻度至重度COVID-19感染患者。约36.4%的患者表现出涉及中枢神经系统、周围神经系统（PNS）和骨骼肌的神经表现。这些神经表现在严重感染患者中更为普遍，包括意识障碍和急性脑血管疾病的症状。尸检结果表明神经元退化和某些区域血流量增加，同时伴有脑组织水肿（Mao等，2020）。

结构性脑异常也已在SARS-CoV-1和MERS感染中报告。一项研究调查了三名患有严重神经综合征的MERS患者感染后的神经后遗症的MRI研究，发现顶叶、颞叶、额叶、基底节和胼胝体的白质高信号（Arabi等，2015）。这些患者表现出的神经表现包括：意识状态改变（从困惑到昏迷）、共济失调和局灶性运动缺陷。同样，一项调查六名SARS患者尸检的研究发现了水肿和散在的神经元红变（可能是神经元缺氧或缺血的结果），因为在下丘脑和皮层中发现了SARS基因组序列的证据（Gu等，2005）。结构性脑异常也在COVID-19患者中报告。Montalvan等（2020）报告了双侧丘脑、内侧颞叶、海马和岛叶区域存在脑异常的病例。

正如Helms等（2020）所报告的，在COVID-19感染后，存在脑病和前额颞叶脑区域血流量减少的发现。COVID-19感染导致神经损伤和神经症状的程度目前尚不清楚。然而，几项研究已发现从脑炎到中风的神经系统疾病患者（Mao等，2020；Moriguchi等，2020）。脑炎本身就与癫痫、双相障碍、精神障碍、焦虑障碍、认知问题和痴呆等长期后遗症风险增加相关（Granerod等，2017）。

长期和慢性神经精神后遗症

已知神经和免疫细胞可以宿主潜伏的冠状病毒，这可能导致延迟的神经和神经精神并发症（Desforges等，2019）。然而，目前尚不清楚COVID-19的长期神经精神后遗症。我们可以从我们对COVID-19对中枢神经系统的机制的理解以及SARS-CoV-1和MERS的长期神经精神效应的证据来推测长期影响。Lam等（2009）报告说，55%的SARS-CoV-1幸存者患有创伤后应激障碍（PTSD）。此外，39%的人患有抑郁症，36.4%的人患有疼痛障碍，32.5%的人患有恐慌障碍，15.6%的人患有强迫症。在他们的荟萃分析综述中，Rogers等（2020）还报告了SARS和MERS感染病例中10-20%的长期神经精神后果，如情绪低落、失眠、焦虑、易怒、记忆障碍和疲劳。然而，重要的是要了解，COVID-19感染后的神经精神表现，如创伤后应激障碍、抑郁症或焦虑症，也可能是感染、进入重症监护室或经历感染耻辱感的心理反应。

如果类似比例的长期神经精神并发症在COVID-19后出现，那么我们可以预期神经精神后遗症的"海啸"（Troyer等，2020），这将对每个国家紧张的医疗资源管理产生巨大影响。除了神经精神后遗症外，还将观察到许多神经问题的长期影响。例如，嗅觉丧失被认为是COVID-19感染的一个标志性症状，意味着中枢神经系统参与。这可能对神经感染和神经退行性疾病产生长期影响。事实上，嗅觉丧失被认为是帕金森病的早期表现（Doty，2012；Chase和Markopoulou，2020）。因此，COVID-19后认知症状的出现可能表明潜在的神经退行性过程。此外，患有某些免疫功能低下的神经系统疾病（如多发性硬化症[MS]）的个体在COVID-19后可能会出现非运动症状的改变，这可能表明潜在的神经退行性过程。之前已将帕金森病和MS的高风险与SARS-CoV-1感染联系起来（Fazzini等，1992；Murray等，1994）。事实上，长期认知评估将成为此类个体护理路径的关键部分。

长期认知后遗症

从新兴证据和我们对冠状病毒在中枢神经系统中的机制的理解来看，可以预期COVID-19感染会有各种认知后果。注意力和执行功能障碍在COVID-19中常见（Rogers等，2020；Varatharaj等，2020）。还报告了前额颞叶脑区域的低灌注（Helms等，2020）以及丘脑和颞叶区域的结构性脑异常（Montalvan等，2020）。考虑到病毒在中枢神经系统中的脱髓鞘性质，我们可以预期会出现表征脱髓鞘疾病的常见认知问题（如多发性硬化症）。符号数字模态测试（SDMT），一种评估信息处理速度的测试，是多发性硬化症患者的异常可靠和敏感的认知测试（Benedict等，2017）。同样，在检查长期认知后果时，应牢记COVID-19患者嗅觉丧失与帕金森病前驱期之间的联系。大量研究表明，在帕金森病的前驱期，执行功能主要受到影响，同时有突出的记忆问题（Fengler等，2017）。综上所述，对COVID-19幸存者的长期认知检查至少应包括评估注意力、执行功能、学习、记忆以及信息处理速度的测试。

对监测长期神经精神和认知后遗症的启示

从SARS-CoV-1和MERS的过去疫情爆发以及目前关于COVID-19感染后神经和神经精神并发症的报告中可以清楚地看出，大量幸存者将经历各种神经精神和认知后遗症。这些将影响他们的心理、身体和认知健康。反过来，这将影响他们的情感、职业和财务状况。其中一些患者可能会发展为完全的神经或精神疾病，或者有些人可能会出现轻微的认知问题，这将增加他们发展为痴呆的风险。早期迹象表明，执行功能、注意力和记忆的认知领域似乎受到COVID-19的影响。此外，情感障碍、焦虑、疲劳和创伤后应激障碍可能会增加（Hampshire等，2020；Lu等，2020；Woo等，2020），见表1。这些症状可能是由于脑生理学的病态变化，即COVID-19感染可能在感染后改变脑功能，导致脑脆弱性发展，从而增加产生心理困扰的可能性。也有可能这些神经精神症状和障碍是对感染COVID-19和接受相关医疗干预的心理反应。这种神经精神表现的复杂性质可以通过仔细研究病史，辅以标准化的神经心理评估来理解。这将有助于澄清神经精神和认知问题是否是结构性脑异常的直接后果，或者是从COVID-19康复过程中潜在的身体和心理压力的心理反应。因此，早期发现和预防神经精神和认知问题应该是世界各国卫生服务和政府的长期目标，因为这可能表现为大流行的"第三波"。

结论

COVID-19后的短期神经精神和认知并发症多种多样，影响了相当大比例的COVID-19幸存者。在中长期，将有一批原本健康但在COVID-19感染前出现精神和认知问题的患者涌入。可能会观察到神经精神表现的增加，表现为抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍，以及在某些情况下的严重精神疾病。认知后遗症也可能多种多样，应考虑对这些个体进行详细认知评估，以监测新神经病例的出现。稳健的神经精神和认知监测将使医疗保健提供者能够计划充足的医疗保健交付和适当分配资源。对出现的认知问题进行早期干预对许多COVID-19幸存者的独立功能和生活质量改善至关重要。