心房颤动患者中风风险分层的性别特异性评估：CHA2DS2-VA与CHA2DS2-VASc评分对比研究 - 心脑血管

摘要

（1）研究背景：在缺乏本地验证工具的情况下，CHA2DS2-VA评分被建议作为CHA2DS2-VASc评分的替代方案。本研究对比分析了这两种评分系统的潜在差异。（2）研究方法：这项基于社区的回顾性观察性研究纳入了2015年1月1日至2024年12月31日期间新诊断心房颤动（AF）的3370例患者队列。（3）研究结果：房颤患病率为8.4%，男性显著高于女性。平均年龄80.1岁（标准差±6.24）。女性（42.8%）年龄更大（80.9±6.1 vs. 79.5±6.23；p<0.001）。男性糖尿病、外周血管疾病、冠状动脉疾病和慢性阻塞性肺疾病比例更高，Charlson合并症指数更高。女性75岁以上比例更高，认知障碍、血脂异常及CHA2DS2-VASc评分显示更高中风风险（p<0.001），但CHA2DS2-VA评分未显示显著差异（p=0.071）。CHA2DS2-VA评分减少了性别相关的风险分层差异，仅3.2%女性被重新归类为极低风险（CHA2DS2-VA<2）。（4）研究结论：CHA2DS2-VA评分显著重新定义了性别相关的血栓栓塞风险分层特征，且在选择抗凝治疗方式时不存在性别差异。CHA2DS2-VA的临床效用仍存在持续争议。

1. 引言

中风和系统性栓塞的风险分层是心房颤动（AF）患者临床管理的核心要素。尽管房颤患者的血栓栓塞风险存在显著差异，但鉴于这种风险的严重性，除低风险患者外，所有符合条件的患者都应接受口服抗凝治疗。过去15年来，多种房颤中风风险分层评分被提出，总体而言，这些风险评分表现出相似的判别能力。选择CHA2DS2-VASc评分作为房颤抗凝治疗指南的参考标准，是因其能准确识别真正低血栓栓塞风险的患者。这种定义真正低风险人群的判别能力是其被临床实践指南采用的关键因素。

在房颤患者的CHA2DS2-VASc评分组成部分分析中，年龄和既往卒中史被确认为最强的血栓栓塞和卒中预测因子。但关于性别因素的实际价值和重要性一直存在争议。近期研究显示，房颤女性患者的卒中风险高于男性患者，性别似乎更像"风险修饰因子"而非独立风险因素。这种效应在老年女性及合并其他中风风险因素时尤为显著。这些发现对于在日常临床实践中实施CHA2DS2-VASc评分具有重要价值。

2024版ESC/EACTS房颤指南对启动口服抗凝治疗的卒中风险评估进行了重要修改。具体而言，在缺乏本地验证的风险分层工具时，CHA2DS2-VA评分被指定为CHA2DS2-VASc评分的替代方案。这种替代得到了大量当代证据的支持，表明使用相同的治疗阈值进行抗凝治疗决策是合理的，无论患者的性别如何。因此，CHA2DS2-VA评分排除了性别作为风险因素，基于以下前提：女性性别不会独立影响抗凝选择，而是作为风险修饰因子，尤其是在已符合抗凝标准的老年人群。这种对CHA2DS2-VA评分的调整旨在提高中风风险评估的准确性，并鼓励在房颤患者中采用统一的治疗阈值进行适当的口服抗凝治疗。本研究旨在比较当代全球房颤患者队列中使用CHA2DS2-VA与CHA2DS2-VASc评分时按性别划分的血栓栓塞风险分层的潜在差异或变化。

2. 材料与方法

2.1 研究设计

"Terres de l'Ebre地区心血管疾病的性别视角"（GECA-TE）项目作为罗维拉-威尔吉利大学生物医学博士课程的一部分正在开展。这项博士研究项目旨在全面探索心血管健康各个方面的性别差异，特别是在Terres de l'Ebre地理区域，并寻求为更有效的预防、诊断和治疗策略提供依据。

这是一项基于社区的观察性回顾性研究，研究对象为2015年1月1日至2024年12月31日期间年龄在65-90岁之间的40,077名未被诊断为心房颤动或中风的普通人群。该研究方案已获得罗维拉-威尔吉利大学基层医疗研究基金会伦理委员会的评估和批准（注册号24/187-P）。

2.2 研究范围

研究在西班牙加泰罗尼亚南部的Terres de l'Ebre地区（健康区域Terres de l'Ebre）开展。该地区包括54个市镇的178,112名居民（49.6%女性），人口密度为53.8人/km²，低于加泰罗尼亚整体的241.8人/km²。人口老龄化指数（159.5）高于加泰罗尼亚（131.3）和西班牙（118.4）。65岁以上人口占总体人口的31.1%。该地区居民平均收入低于加泰罗尼亚整体水平（77.4% vs. 100%人均）。

该地区由4个县的11个基层医疗团队（EAPs）管理，这些团队隶属于加泰罗尼亚卫生研究所（ICS）卫生部。专科护理在位于Tortosa的"Verge de la Cinta"医院提供，该医院由ICS公共管理。EAPs（基层医疗团队）作为独立的临床功能团队运作。该地区98.2%的登记人口拥有可用的数字共享健康记录（HCC3），可从任何中心进行持续护理监测。

2.3 数据收集与信息来源

研究方案和初步结果已在早期出版物中详细描述，因此此处不再赘述。临床背景数据通过医院出院基本数据集（CMBD-HA）注册提供的计算机数据库获取，该数据库使用加密格式，包含特定的国际疾病分类（第10版；ICD-10）。

具体数据集包括：

加泰罗尼亚卫生部的HCC3患者诊疗数据集，包含加泰罗尼亚医院所有住院和门诊诊疗的临床和人口统计学数据
11个EAPs共享的临床信息数据库，涵盖所有全科医疗（E-cap，HCC3）和医院（E-sap）交互的临床数据，包括症状、检查、诊断、合并症、处方药物、转诊至二级和三级护理的情况以及患者状态（存活/死亡）
SIRE（加泰罗尼亚整合电子处方系统）的药理变量数据

数据在可能的情况下自动收集，否则手动收集。

2.4 研究人群

最初纳入年龄在65-90岁的40,077人。主要研究终点是2015年1月1日至2024年12月31日期间新诊断的心房颤动。次要结局包括认知障碍、心血管合并症和口服抗凝治疗的评估。根据2024版ESC/EACTS房颤指南，计算研究期间所有房颤患者的CHA2DS2-VASc和CHA2DS2-VA评分以进行比较分析。本研究的零假设是两种风险评分之间没有统计学显著差异，且按性别分层时这些评分之间也没有显著差异。

2.5 纳入和排除标准

2.5.1 纳入标准

年龄65-90岁
在任何医疗中心有活跃的医疗记录，可通过共享记录（HCC3）访问信息
既往无房颤或中风史
居住在该地区，并被分配给该地区的基层医疗团队（EAPs）
研究所需信息的不可获取或访问权限丢失被视为排除原因

2.5.2 排除标准

既往诊断为房颤和/或中风
植入起搏器或除颤器
无法获取个人或其病历的任何原因
住在Terres de l'Ebre地区之外

2.6 变量

系统收集每位患者的心房颤动和相关心血管合并症信息。数据采集持续到以下事件之一发生：患者失访、死亡日期或2024年12月31日（以先发生的为准）。心房颤动的诊断严格遵循欧洲心脏病学会制定的指南。我们的方法主要依赖于我们在已建立的AI驱动的电子健康记录系统中记录的临床数据。根据患者是否被诊断为房颤进行分类：

对于在随访期间被诊断为房颤的个体，在房颤诊断时提取相关数据，并持续收集到个体随访结束时
对于在整个随访期间未发展为房颤的患者，收集其观察期间记录的平均值
使用特定的国际疾病分类（ICD-10）代码前缀收集心血管危险因素和诊断数据，包括脑血管疾病（缺血性中风或短暂性脑缺血发作，I63，G45）、心力衰竭（I50-51）、缺血性心脏病（稳定或不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术或心肌梗死）（I20-I25）、高血压（I10-I15）、高胆固醇血症（E78）、糖尿病（E10-E14）、体重指数（BMI）、慢性肾脏疾病（CKD）（N18）和估算肾小球滤过率（eGFR ml/min/1.73 m²）

通过提取研究队列所有患者电子健康记录中的国际疾病分类代码来确定随访期间的中风/血栓栓塞发病率。具体使用ICD-10代码：缺血性中风（I63.x）、短暂性脑缺血发作（G45.x）和系统性栓塞（I74.x用于动脉栓塞/血栓形成）。为确保仅将房颤诊断日期后发生的事件视为研究结局，实施了以下严格方法：

(a) 事件日期筛选：每个确定的中风或血栓栓塞事件记录都有时间戳，发生在房颤诊断日期当天或之前的所有事件在结局分析中被系统性排除

(b) 排除既往中风：此外，诊断房颤前有明确中风/血栓栓塞史的患者被排除在研究入组之外

1/临床评分：Charlson合并症指数（评估患者的合并症负担）、CHA2DS2-VASc和CHA2DS2-VA，以及Pfeiffer简明精神状态问卷评分。根据CHA2DS2-VASc和CHA2DS2-VA评分计算年中风风险估计。术语"性别"用于指代患者数据库中记录的生物和生理特征。

2/抗血小板和/或口服抗凝治疗

3/研究结束时的生存状态（死亡/存活）。所有参与者从2015年1月1日随访至2024年12月31日、失访日期或死亡日期（以先发生的为准）

2.7 统计分析

通过描述性统计分析定义人群特征。基线特征以计数和百分比、正态分布连续变量的均值和标准差（SD）或非正态分布连续变量的中位数表示。定量变量使用独立样本的学生t分布检验，定性变量则根据二元分析的正态分布使用卡方分布检验。

计算每组的中风发病率密度（每千人/年）和认知能力下降的注册患病率。发病率率以人年为分母计算。该分母代表风险总人时，计算方法是将每个个体从新发心房颤动诊断日期到研究结束日期或排除事件日期（以先发生的为准）的随访持续时间之和。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics 21.0进行。

3. 研究结果

[表1]显示了40,077名年龄在65-90岁之间的新发心房颤动研究参与者的基线特征。研究人群的平均年龄为77.4岁（标准差±6.60）。女性占51.3%，年龄显著高于男性（77.6±6.63 vs. 77.2±6.56；p<0.001）。在心血管疾病和风险因素的患病率方面观察到显著的性别差异。男性心房颤动、心力衰竭、糖尿病、中风、外周血管疾病、冠状动脉疾病、慢性肾病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患病率更高，并且CHA2DS2-VA评分显示中风风险更高（p<0.001）。相反，女性认知障碍和高血脂症的患病率更高；CHA2DS2-VASc评分显示中风风险更高（p<0.001）；接受抗凝治疗的比例更少；平均住院次数更少；死亡率更高。

[表2]显示了3370名在研究期间被诊断为心房颤动的患者的基线特征。该队列的平均随访时间为26.16个月（标准差±20）。研究队列的平均年龄为80.1岁（标准差±6.24）。女性占42.7%，年龄显著高于男性（80.9±6.1 vs. 79.5±6.23；p<0.001）。在心血管危险因素的患病率方面观察到显著的性别差异。男性65-74岁年龄组、糖尿病、外周血管疾病、冠状动脉疾病和慢性阻塞性肺疾病的患病率更高，并且Charlson指数预测的死亡率更高。相反，女性75岁以上年龄组、认知障碍和高血脂症的患病率更高；CHA2DS2-VASc评分显示中风风险更高（p<0.001），但CHA2DS2-VA评分未显示显著差异（p=0.071）。

[表3]显示了在去除性别变量后导致女性风险分层的重新分布，使其与男性根据CHA2DS2-VASc评分确定的每个风险分层中的比例对齐。这通过消除女性风险的高估，特别是在低风险群体中，使人口风险分布平衡，从而将人群分类到较低风险分层。因此，46名女性（占女性队列的3.2%）被重新归类为低风险类别（CHA2DS2-VA<2），提示根据2024版ESC/EACTS指南，这些个体的口服抗凝治疗启动可以重新考虑或暂停。使用CHA2DS2-VASc评分，男性评分<4的比例显著更高，而评分>5时，女性比例显著更高。相比之下，通过使用CHA2DS2-VA评分，46名女性（3.2%）的评分<2，除评分5时男性比例显著更高外，其他分层的差异消失。

[表4]显示了根据研究期间记录的中风情况，按CHA2DS2-VASc和CHA2DS2-VA评分划分的每100人年的发病率。随访时间从诊断心房颤动之日计算到研究结束或因患者死亡而退出研究之日。平均随访时间为4.96年（标准差±1.17）。对于评分≤6的个体，率比未显示显著差异。通过减少高分层中包含的比例，CHA2DS2-VA评分≥5时的发病率密度增加。

4. 讨论

在3370名新诊断心房颤动的患者队列中，主要研究结果包括：（1）平均年龄80.1岁，显著高于其他许多心房颤动研究；（2）房颤患病率为8.4%，男性显著更高；（3）CHA2DS2-VA和CHA2DS2-VASc评分在预测缺血性中风方面表现相当。应用CHA2DS2-VA评分显著减少了CHA2DS2-VASc评分观察到的血栓栓塞风险分层的性别差异。具体而言，仅一小部分女性（3.2%）被重新归类到低风险类别（CHA2DS2-VA=1）。对于这些个体，口服抗凝治疗的启动可以重新考虑或潜在地暂停，以患者为中心的共享决策方法为指导。重要的是要注意，这种观察到的效应并不意味着CHA2DS2-VA评分在分层中风风险方面具有更好的预测性能。相反，研究旨在提供经验证据，说明在现实世界的老年队列中应用这种新评分系统产生的实际后果，特别是它如何重新定义性别相关的风险分层以及对抗凝决策的实用影响。

心血管疾病或危险因素的性别差异在普通人群（[表1]）中比在心房颤动人群（[表2]）中更为显著。这表明之前报道的血栓栓塞风险的性别差异在当代心房颤动患者队列中可能不再明显。在老年多病患者中，房颤的发展往往意味着两种性别都承担着大量累积的心血管危险因素。当房颤队列中的男性和女性都达到相似的高已知危险因素负担时，生物性别的独立贡献对于额外的血栓栓塞风险可能变得不那么具有鉴别性，甚至在统计学上不显著。换句话说，房颤本身加上老年房颤患者的高合并症负担可能掩盖或同化一些基线性别相关的危险因素差异，导致性别在预测未来血栓栓塞事件中的独立作用减弱。这种观点与不断发展的认识一致，即虽然性别可能修饰风险，但在其他强大风险因素（如CHA2DS2-VA中的因素）存在的情况下，其对血栓栓塞风险的独立贡献可能变得不那么显著。

本研究发现女性平均年龄显著更高（80.9岁 vs. 男性79.5岁）与多项研究表明女性通常比男性平均晚5-10年发生房颤一致。在超高龄人群研究中，趋势往往转向更高的女性比例，这与年轻房颤人群中常见的男性占优形成对比，突出了在分析这种状况的性别差异时考虑年龄的重要性。

年龄是各种健康事件和治疗反应的重要预测因素。当前队列的高平均年龄表明其发现对于理解和管理超高龄人群的心房颤动特别相关，这一群体可能具有不同于较年轻老年人群的疾病特征和治疗反应。超高龄人群的心房颤动可能常常是无症状的或呈现非特异性症状，可能导致诊断不足和治疗延迟，从而增加不良结局的风险。在这个高龄组，患者更可能患有多种合并症，如高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭、肥胖和慢性肾病，这些可能促进心房颤动的发生和进展并影响生存率。由于血栓栓塞和系统性栓塞的严重并发症风险在超高龄心房颤动患者中显著升高，抗凝治疗的决策成为管理的关键方面。这种决策需要在血栓栓塞风险与老年人群常见的抗凝剂出血风险之间取得平衡，尤其是考虑到潜在的虚弱和认知障碍。旨在恢复和维持正常心律的节律控制策略在这一年龄组可能效果较差，并可能带来更高的抗心律失常药物不良反应风险。对于仔细选择的患者，可考虑导管消融等非药物干预。虚弱和认知下降的存在可能会通过影响药物依从性和患者参与治疗决策的能力而进一步复杂化管理。多病共存和房颤的日益流行给全球医疗系统带来重大负担。此外，四分之三的房颤患者服用至少五种药物。为了制定有效的策略，改善患者预后并应对房颤负担，理解这些状况之间的关系至关重要。

我们的研究包括了CHA2DS2-VASc量表的合并症，而不是EHRA-PATHS定义的所有相关合并症。基于特定合并症的患病率，从CHA2DS2-VASc到CHA2DS2-VA量表的风险计算修改导致女性组减1分（性别-女性变量：1）。CHA2DS2-VA评分在血栓栓塞事件预测准确性方面与 established CHA2DS2-VASc评分相当，仅有小部分女性（3.2%）被重新归类为低风险中风，提示应重新考虑或暂停对这些个体的抗凝治疗启动。鉴于它们的相当表现，非性别相关的CHA2DS2-VA评分可能简化房颤患者启动抗凝治疗的初始决策过程，并将"非二元、变性或接受性别激素治疗"的个体包括在内。

此外，尚不清楚这种血栓栓塞风险的降低是否与合并症相关的心血管总体风险降低有关，因为CHA2DS2-VA量表的特点是以二元方式考虑风险因素和疾病数量的累积，而不是多病共存的总体潜在复杂性。由于大数据处理的显著优势，人工智能正越来越多地集成到心房颤动（AI）患者的血栓风险分层和临床决策支持系统中。值得注意的是，使用人工智能的模型在预测中风风险方面表现出优于传统CHA2DS2-VASc评分系统的性能。

关于抗凝药物处方模式，选择抗凝治疗方式时未观察到统计学上显著的性别差异，但据报道女性患者的次治疗剂量显著更高。如果从CHA2DS2-VASc评分中移除性别因素，可能导致女性房颤患者的抗凝不足。另一方面，尽管维生素K拮抗剂占抗凝处方的32%且需要通过国际标准化比率进行定期监测，但缺乏对新型口服抗凝剂（NOACs）的客观依从性监测机制仍是患者抗凝治疗依从性的重大临床挑战。最终，女性性别、合并症、口服抗凝剂使用和中风风险之间的相互作用可能在不同年龄组有所不同。

最后，作为优势，本研究基于多中心社区队列，能够为现有房颤知识体系提供宝贵数据。我们的发现为比较CHA2DS2-VA和CHA2DS2-VASc评分在房颤患者中风风险分层中的预测性能提供了流行病学数据。此外，需考虑一些局限性。纳入新发房颤患者可能引入生存偏倚。具体而言，房颤诊断前有中风史或长期存在已确诊房颤的患者可能代表具有不同疾病轨迹、合并症特征和治疗历史的不同表型，这些与新诊断房颤患者不同。因此，CHA2DS2-VA和CHA2DS2-VASc评分的观察关联和预测性能可能不能直接转化为慢性已确诊房颤患者或曾存活中风患者的队列。某些评分可能在一级预防队列（无既往中风的患者）中比在二级预防队列（有既往中风的患者）中更敏感或特异。此外，由于研究队列仅包括65岁以上患者，所有个体在CHA2DS2-VA和CHA2DS2-VASc评分中都从年龄因素获得了至少1分（"65-74岁"或"≥75岁"）。这意味着它缺少"真正极低风险"类别（CHA2DS2-VA评分=0）的患者，从而无法提供关于年轻房颤患者风险分层的见解。

未来的研究方向包括调查特定合并症与房颤发病机制之间的复杂关系，并分析按年龄和性别分层的治疗方式及其相关结局。此外，需要前瞻性研究来验证这些发现，确保CHA2DS2-VA评分能在排除"真正极低血栓栓塞风险"患者外的所有风险房颤患者群体中更广泛地实施口服抗凝治疗，并确认这种实施是公平的，符合确保普遍获得有效和适当护理的目标。