通过同时靶向三条关键生长通路，研究人员在多种小鼠模型中成功消除了胰腺肿瘤并防止癌症复发，这是克服治疗耐药性的重要进展。
针对胰腺癌的三重药物疗法在早期动物测试中显示出前景，为这种生存率极低的疾病提供了潜在的新治疗方案。胰腺癌被认为是致死率最高的常见癌症之一，其五年相对生存率约为13%——这意味着约87%的患者在确诊后五年内可能死亡。对于晚期确诊患者，这一生存率甚至可能低至1%。
在2025年12月2日发表于《美国国家科学院院刊》的一项研究中，研究人员测试了一种新型联合疗法，该疗法同时阻断三条癌症生长通路，并在小鼠实验中取得显著成果。研究作者在声明中表示："这些研究为设计新型联合疗法开辟了道路，有望改善胰腺导管腺癌患者的生存率。这些结果为开发新的临床试验指明了方向。"
早期胰腺癌通常在腹腔内无声无息地生长，缺乏明显症状。当疾病被检测到时，癌细胞往往已扩散至其他器官，难以通过手术切除。标准治疗手段如化疗会攻击体内所有快速分裂的细胞，在控制肿瘤生长的同时常造成严重附带损伤。即便如此，肿瘤通常会找到替代增殖途径，产生治疗耐药性。
这种新疗法不仅能防止小鼠癌症复发，整体上对小鼠也无毒性，未表现出致衰弱的副作用。几乎所有的胰腺癌都与名为"KRAS"的基因突变相关，该基因通常调控细胞分裂和生长。但当基因突变时，它会卡在"开启"状态，导致细胞异常分裂并引发癌症。
研究高级作者、西班牙国家癌症研究中心（CNIO）实验肿瘤学组的癌症生物学家卡门·格雷拉此前开发了小鼠模型，研究KRAS突变及相关通路如何帮助胰腺肿瘤存活。她向《Live Science》表示，虽然阻断某些KRAS相关通路能阻止小肿瘤生长，但较大肿瘤常会适应性地"打开另一扇生存之门"。
在最新研究中，格雷拉团队分析了这些耐药肿瘤，发现当其他生长途径被阻断时，一种名为STAT3的蛋白会高度活跃。这表明它可能作为肿瘤生长的应急备用通路。团队尝试在小鼠肿瘤细胞中遗传性地阻断此通路及其他主要肿瘤生长驱动因子，观察到肿瘤出现退化，证实STAT3确实是关键的"耐药机制"。
研究人员由此确认，通过基因手段关闭三条通路——KRAS、一条KRAS相关通路和STAT3——可消除肿瘤。随后他们着手测试基于药物的策略版本。这种三管齐下的方法包含两种现有药物：美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于特定肺癌的阿法替尼（afatinib），以及正在临床试验中测试的达拉克索拉西布（daraxonrasib）；第三种药物是专为抑制STAT3设计的新化合物。
研究团队在三类小鼠模型中评估了该三药疗法：将小鼠肿瘤细胞直接植入胰腺的模型；经基因改造会发展胰腺癌的小鼠模型；以及在免疫缺陷小鼠体内培育人类肿瘤样本以防止免疫排斥的模型。在所有三种模型中，联合治疗均完全消除了肿瘤。格雷拉向《Live Science》表示："你甚至看不出肿瘤原来的位置，胰腺完全恢复了健康。"
该疗法还防止了耐药性的产生，团队报告称治疗后至少200天（近七个月）内肿瘤未复发，这超过了类似小鼠模型中单药疗法通常能达到的效果。重要的是，三药疗法未在小鼠中引发毒性或严重副作用。接受治疗的小鼠在体重、血细胞计数、代谢指标和器官健康方面，与接受安慰剂的带瘤小鼠表现相似。
然而，鉴于此项新研究基于小鼠实验，其在人类胰腺癌患者中可能存在差异。格雷拉指出，小鼠对这类毒性的"耐受性可能比人类更强"。虽然该疗法在小鼠中未显示副作用，但他们使用的某些药物（如阿法替尼）在人类中已有测试记录，已知存在皮肤和胃肠道问题等副作用。因此，研究人员正致力于寻找替代方案并"开发更好的药物"来靶向相同通路。
格雷拉还强调，胰腺肿瘤在基因上具有高度多样性，患者可能存在"大量变异"，使每个病例各不相同。为此，团队还将研究携带其他常见KRAS突变及癌症相关基因变化的额外小鼠模型，以测试该疗法在多种肿瘤中的有效性。
本文仅用于信息目的，不提供医疗建议。
祖纳什·汗是巴基斯坦的机电工程师和科学记者，曾为《科学》、《科学家》和Brainfacts.org等媒体撰稿。
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